Затлъстяването насърчава развитието на рак на дебелото черво обществото на Макс Планк

Въведение

Затлъстяването в западните страни сега придобива значителни размери и увеличава не само риска от заболявания, свързани със затлъстяването, като развитието на захарен диабет тип 2, но и честотата на някои видове рак като колоректален рак [1]. По този начин затлъстяването представлява едно от най-големите социални, медицински и икономически предизвикателства пред нашето общество.Преди четвърт век за първи път е установена връзка между затлъстяването, хроничното нискостепенно възпаление и инсулиновата резистентност [2]. Междувременно свързаното със затлъстяването възпаление и неговото влияние върху развитието на инсулинова резистентност се приемат до голяма степен. При наличие на затлъстяване мастната тъкан съхранява излишните хранителни вещества, което води до локална реакция на стрес и инфилтрация на имунните клетки. Имунните клетки, разположени в мастната тъкан, активират имунните фактори TNFa и IL-6, които влошават инсулиновата чувствителност на всички метаболитни органи, тъй като циркулират в кръвния поток [3].

Стомашно-чревните епителни клетки също развиват свързана със затлъстяването инсулинова резистентност

Фиг. 1: Стомашно-чревните епителни клетки също развиват инсулинова резистентност. а) Western blot на инсулинова стимулация на IEC от тънки и мазни мишки. б) FoxO1 имунохистохимия на чревна тъкан от тънки и дебели мишки с количествено определяне на ядрения FoxO1 [4].

Докато механизмът, по който цитокините инхибират трансдукцията на инсулинов сигнал в метаболитните органи, е до голяма степен изяснен, все още не е известно дали стомашно-чревните епителни клетки (IEC) също са засегнати от инсулинова резистентност. Еднослойният IEC епител образува първа линия на защита срещу патогени, погълнати с храната и предотвратява контакта на чревните бактерии с чревната имунна система. За да изследваме влиянието на затлъстяването върху трансдукцията на чревния инсулинов сигнал, изолирахме IEC от мазнини и тънки мишки и ги стимулирахме с инсулин. Тези експерименти показаха, че AKT киназата в IEC на мастни мишки вече не може да се активира от инсулин, поради което чувствителният към инсулин транскрипционен фактор FoxO1 все повече се локализира в ядрото (Фиг. 1 а, б).

Генетичната инсулинова резистентност при IEC влошава чревната бариера и насърчава развитието на чревни аденоми

Фиг. 2: AOM/DSS-индуциран рак на дебелото черво при мишки с генетична инсулинова резистентност. Повишено ниво на албумин във фекалиите се открива във фекалиите на животни с лоша чревна бариера. Генетично IEC-специфичните инсулиноустойчиви и експресиращи FoxO1ADA животни вече не могат да затворят чревната си бариера след фазата на колит (a, d). Това създава системно възпаление (b, e), което насърчава развитието на рак на дебелото черво при тези животни (c, f).

Фиг. 2: AOM/DSS-индуциран рак на дебелото черво при мишки с генетична инсулинова резистентност. Повишено ниво на албумин във фекалиите се открива във фекалиите на животни с лоша чревна бариера. Генетично IEC-специфичните инсулиноустойчиви и експресиращи FoxO1ADA животни вече не могат да затворят чревната си бариера след фазата на колит (а, г). Това създава системно възпаление (b, e), което насърчава развитието на рак на дебелото черво при тези животни (c, f).

Заключение

В обобщение успяхме да покажем, че индуцираното от затлъстяването възпаление (IL-6) и произтичащата от това инсулинова резистентност в чревния епител имат стимулиращ ефект върху развитието на рак на дебелото черво. Молекулярното разбиране на тези процеси може да бъде отправна точка за нови терапии срещу това фатално вторично заболяване на затлъстяването.