Затлъстяване на черния дроб и стрес от ендоплазмен ретикулум - История на фосфолипиди
Мелиса Флемент 1, 2 * и Фабиен Фуфел 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, изследователски център Cordeliers, Париж, Франция
2 Университет „Пиер и Мария Кюри-Париж 6“, UMR-S 872, Париж, Франция
Метаболитната мастна чернодробна болест, която се характеризира с натрупване на триглицериди в хепатоцитите, е едно от основните усложнения на затлъстяването. Разглеждана дълго време като доброкачествена, мастната чернодробна болест предизвиква нарастващ интерес през последните години, главно поради две причини. От една страна, това е предпоставката за прогресиране към по-тежки чернодробни заболявания (стеатохепатит, цироза, хепатокарцином), от друга страна е силно свързано с развитието на инсулинова резистентност, характерна за метаболитния синдром. Улавянето на циркулиращите свободни мастни киселини и синтеза de novo на мастните киселини (липогенеза) са двата основни пътя, участващи в натрупването на чернодробни триглицериди по време на стеатоза [1].
През последните години стресът от ендоплазмен ретикулум (ER) се очерта като нов играч в развитието на мастна чернодробна болест, свързана със затлъстяването [2].
Ендоплазмен ретикулум и разгънат протеинов отговор
Ендоплазменият ретикулум изпълнява решаващи функции за поддържане на клетъчната хомеостаза. Това е първото отделение на секреторната пътека. Всички мембрани или секретирани протеини се насочват след транслацията им в лумена на ендоплазмения ретикулум, където те се модифицират (N-гликозилиране, добавяне на дисулфидни мостове, олигомеризация и др.), За да придобият окончателната си функция. Ендоплазменият ретикулум също играе основна роля в калциевата хомеостаза. Концентрацията на калций в ендоплазмения ретикулум е около хиляда пъти по-голяма, отколкото в цитоплазмата. Въвеждането на Ca ++ е чрез помпата SERCA (сарко/ендоплазмен ретикулум калций ATP-аза), което позволява активния транспорт на Са ++ от цитозола до лумена на ендоплазмения ретикулум. И накрая, ендоплазменият ретикулум е мястото, където се синтезират повечето липидни макромолекули (триглицериди, фосфолипиди, холестерол).
Всяка модификация, която води до промяна на функциите на ендоплазмения ретикулум (натрупване на неправилно сгънати протеини, модификация на калциевия баланс и т.н.), се нарича „стрес“ на ендоплазмения ретикулум и води до установяване на клетъчен отговор, наречен UPR (разгънат протеинов отговор) [10]. Ролята на UPR е да възстанови хомеостазата на ендоплазмения ретикулум главно чрез два механизма: първо чрез намаляване на протеиновия синтез, второ чрез активиране на транскрипцията на резидентни протеини на ендоплазмения ретикулум, необходими за сгъване на протеини.
Стрес от ендоплазмен ретикулум и чернодробна стеатоза
Наличието на хроничен стрес от ендоплазмен ретикулум е демонстрирано в стеатотичен черен дроб при гризачи и хора [3, 4]. Това хронично активиране на стреса върху ендоплазмения ретикулум води до значителни нарушения в метаболизма на черния дроб в липидите. Показахме, че стресът от ендоплазмен ретикулум активира транскрипционния фактор SREBP-1c (стерол регулаторен елемент, свързващ протеин-1в), основен фактор, контролиращ чернодробната липогенеза (синтез de novo мастни киселини) [5]. Това също води до намаляване на синтеза на апоВ, основният аполипопротеин на VLDL (липопротеини с много ниска плътност), което води до намаляване на износа на мастни киселини. По този начин наличието на хроничен стрес от ендоплазмен ретикулум допринася за натрупването на мастни киселини в черния дроб чрез стимулиране на синтетичните пътища и инхибиране на пътищата за износ. Може да се подчертае, че лечението на затлъстели мишки с молекулярни или химически шаперони, които инхибират стресовия път на ендоплазматичния ретикулум, води до намаляване на чернодробната стеатоза, което е придружено от подобрение на инсулиновата чувствителност [5, 6].
Докато последствията от активирането на стреса от ендоплазмен ретикулум върху чернодробния метаболизъм започват да се изясняват [7], факторите, водещи до появата на хроничен стрес в черния дроб по време на метаболитната стеатоза, остават до момента неизвестни.
Роля на фосфолипидния състав на мембраните на ендоплазмения ретикулум в стреса на ендоплазмения ретикулум в черния дроб
Тъй като беше показано, че увеличаването на съдържанието на РС в мембраните на ендоплазмения ретикулум инхибира транспортната активност на калция от помпата SERCA [9], авторите след това измерват транспорта на калций в мембраните на ендоплазмен ретикулум, обогатен с РС. Лечението на микрозоми (фрагменти от мембрани на ендоплазмения ретикулум) с PC или свръхекспресията на ензима, отговорен за превръщането на PE в PC (Pemt) в хепатомни линии причиняват намаляване на транспорта на калций в ендоплазмения ретикулум, което е следствие от намаляване на активността на помпата SERCA. След това авторите демонстрират, че при затлъстели мишки повишеното съдържание на РС в мембраните на ендоплазмения ретикулум е придружено от намаляване на транспорта на калций до лумена на ER. По този начин, увеличаването на съотношението PC/PE води до намаляване на активността на калциевата помпа SERCA, което води до появата на стрес върху ендоплазмения ретикулум.