Взаимната връзка между Tau и централната инсулинова сигнализация - Какви последици за
Aurélie Joly-Amado 1, **, Maud Gratuze 2, *, Hamza Benderradji 3, Didier Vieau 3, Luc Buée 3 и David Blum 3 *, **
1 Институт Бърд Алцхаймер, отдел по молекулярна фармакология и физиология, Университет на Южна Флорида, Тампа, Флорида, САЩ
2 Изследователски център на Центъра hospitalier de l'Université Laval de Québec, ос по неврология, Университет Laval, Квебек, QC, Канада
3 Унив. Лил, Inserm, CHU Лил, UMR-S 1172 - JPArc, „Алцхаймер и тауопатии“, LabEx DISTALZ, F-59000 Лил, Франция
Болестта на Алцхаймер (AD) е невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с когнитивни дефицити и невропатологични увреждания (Tau агрегати и амилоидни плаки), но също така и с метаболитни и невроендокринни нарушения. Механизмите зад тези патофизиологични процеси остават слабо разбрани, но могат да възникнат от развитието на централна инсулинова резистентност. Промененото действие на инсулина в мозъка на пациенти с AD е описано като утежняващ фактор при увреждане на тау и амилоиди, както и когнитивно увреждане. Произходът на тази централна резистентност е много по-малко разбран, но би включвал протеина Тау, което предполага съществуването на порочен кръг, допринасящ за появата и прогресирането на клиничните признаци. Настоящият преглед има за цел да направи преглед на сегашното ни разбиране за ролята на инсулина в мозъка и връзката му с протеина Tau при AD и Tauopathies.
Болестта на Алцхаймер (AD) е невродегенеративно заболяване, характеризиращо се предимно с когнитивни дефицити и невропатологични лезии като Tau агрегати и амилоидни плаки, но също така свързано с метаболитни и невроендокринни аномалии, като увреждане на мозъчния инсулин. Произходът на тези симптоми и връзката им с патологията и когнитивните разстройства обаче остават слабо разбрани. Инсулинът е хормон, участващ в контрола на периферната и централната енергийна хомеостаза, а инсулинорезистентното състояние е свързано с повишен риск от деменция. Понастоящем е добре установено, че инсулиновата резистентност на мозъка може да влоши Tau лезиите. И обратно, последните данни показват, че Tau протеинът може да модулира инсулиновата сигнализация в мозъка, създавайки порочен кръг, предизвикващ патологичната AD. Този преглед има за цел да подчертае нашето сегашно разбиране за ролята на инсулина в мозъка и връзката му с Tau протеин в контекста на AD и Tauopathies.
AJA и MG са допринесли еднакво за този преглед
Статия, публикувана при условията, определени от Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която разрешава без ограничения използването, разпространението и възпроизвеждането на всеки носител, който или подлежи на правилно цитиране от оригиналната публикация.
Нормален и патологичен Tau протеин
Открит през 1975 г., протеинът Tau е предимно невронален протеин, който предимно образува неврофибриларните дегенерации (DNF), открити в мозъка на пациенти с болестта на Алцхаймер (AD) [1]. Шест изоформи на Tau се експресират в мозъка на възрастен човек след алтернативно сплайсиране на РНК преди предаването, генерирана от гена mapt (свързан с микротубули протеин Tau). Tau играе важна роля в полимеризацията и стабилността на микротубулите и участва в различни клетъчни процеси като морфогенеза, клетъчно делене и вътреклетъчен трафик. В допълнение към своята микротубуларна роля, Tau регулира и други невронални функции, особено на синаптично и ядрено ниво. Той се секретира и от неврони, въпреки че биологичната функция на извънклетъчната форма на протеина все още е слабо разбрана (за преглед вж. [2]).
Протеинът Tau включва повече от 85 места за фосфорилиране. Неговото хиперфосфорилиране води до конформационни промени, намалявайки афинитета му към микротубулите и насърчава натрупването му под формата на олигомери, неговата агрегация и образуването на неврофибриларни дегенерации (DNF), открити при голяма група невродегенеративни заболявания, наречени тауопатии [2]. Тау хиперфосфорилирането е резултат от дисбаланс между кинази и фосфатази. Сред киназите GSK3-β (гликоген синтаза киназа-3β) е способен да фосфорилира Tau на повече от 30 места и изглежда играе съществена роля в развитието на DNF и болестта на Алцхаймер. Фосфатазата PP2A (протеинова фосфатаза 2А) допринася приблизително 70% от фосфатазната активност срещу Tau [3]. Имайте предвид, че няколко кинази и фосфатази на протеина Tau също участват в каскадата на инсулиновата сигнализация (Фигури 1 и 2).
При болестта на Алцхаймер пространствено-временното прогресиране на DNF от ентериалната кора и хипокампуса до изокортикалните области е свързано с когнитивните дефицити, наблюдавани при пациентите [4], което предполага ключова роля на патологията на Тау в нарушението на външния вид на паметта, наблюдавано при заболяването . Заедно с тези централни смущения, по време на ранните стадии на заболяването, пациентите могат да се появят с периферни метаболитни нарушения като загуба на тегло, промени в въглехидратната хомеостаза или аномалии в биологичните ритми (променен цикъл на сън и събуждане), но също така и промени в циркадните разпоредби, свързани към супрахиазматичното ядро, като производството на мелатонин например), функционира по-специално под контрола на хипоталамуса. Тези промени са в съответствие с факта, че голяма част от пациентите с АД по този начин имат DNF и амилоидни плаки на хипоталамусно ниво [5, 6] с ранно участие на различни региони (Таблица I).
Обобщение на хипоталамусните лезии, срещани при пациенти с болестта на Алцхаймер (AD) и някои модели на AD на мишки.