Високо кръвно налягане, свързано със синдрома на Кушинг - списание Galenus
Д-р Елена-Юлияна Паску, специалист по ендокринология,
Клиника за хранене Kilostop, Букурещ
Синдромът на Кушинг се причинява от продължително излагане на излишни глюкокортикоиди. Диагнозата на синдрома на Кушинг включва подход стъпка по стъпка и в някои случаи определянето на причината може да бъде трудно. Хипертонията е налице при приблизително 80% от пациентите със синдром на Кушинг и може да доведе до заболеваемост и смъртност. Предложени са няколко патогенни механизма за индуцирана от глюкокортикоиди хипертония, включително функционален излишък на минералокортикоиди, нарушение на ренин-ангиотензиновата регулация и патологични ефекти на кортизола върху съдовата система. Хирургичното отстраняване на причината за излишните глюкокортикоиди остава оптималното лечение на синдрома на Кушинг. Антиглюкокортикоидните и антихипертензивните фармакологични агенти и инхибиторите на стероидогенезата могат да се използват като допълнителна терапия при подготовка за операция и в случаите, когато операцията е противопоказана или не е довела до излекуване.
Ключови думи: Синдром на Кушинг, хипертония, глюкокортикоиди
Синдромът на Кушинг се причинява от продължително излагане на излишни глюкокортикоиди. Диагностиката на синдрома на Кушинг включва поетапен подход и установяването на причината може да бъде предизвикателство в някои случаи. Хипертонията присъства при около 80% от пациентите със синдром на Кушинг и може да доведе до заболеваемост и смъртност. Предложени са няколко патогенни механизма за индуцирана от глюкокортикоиди хипертония, включително функционално излишно състояние на минералокортикоиди, регулиране на системата на ренин ангиотензин и вредни ефекти на кортизола върху васкулатурата. Хирургичното изрязване на причината за излишните глюкокортикоиди остава оптималното лечение на синдрома на Кушинг. Антиглюкокортикоидните и антихипертензивните средства и инхибиторите на стероидогенезата могат да се използват като допълнителни начини на лечение при подготовката за операция и в случаите, когато хирургичната намеса е противопоказана или не е довела до излекуване.
Ключови думи: Синдром на Кушинг, хипертония, глюкокортикоиди
Въведение
Синдромът на Кушинг е рядко ендокринологично състояние, което е резултат от продължително и патологично излагане на излишни глюкокортикоиди. Честотата на синдрома на Кушинг варира в зависимост от изследваната популация, от два до три случая на милион население годишно [1-3]. По-новите данни показват, че това вероятно е подценяване и синдромът на Кушинг може да е по-често срещан, отколкото се смяташе преди [4-5]. Синдромът на ятрогенен Кушинг, причинен от супрафизиологични дози глюкокортикоиди, вероятно е много по-чест (макар и подценен) от ендогенните причини.
Клиничното представяне на синдрома на Кушинг варира значително. Въпреки че диагнозата е проста в случаи с груби прояви, диагнозата може да бъде трудна при лек хиперкортизолизъм, особено след като нито един от признаците или симптомите не е патогномоничен за синдрома (Таблица 1). Въпреки това, някои от клиничните признаци, за които се съобщава, за да се разграничи по-добре синдромът на Кушинг от простото затлъстяване, включват проксимална мускулна слабост, лесно придобити синини, лилави ивици, по-големи от 1 см, и високо кръвно налягане [6 - 7]. Клиничното представяне се различава при педиатричната популация, при която наддаването на тегло и забавянето на растежа са по-видни [8].
Когато клиничното представяне предполага синдром на Кушинг, се изисква биохимично потвърждение на хиперкортизолизма. Според Насоките за диагностика и лечение на ендокринното общество от 2008 г., всеки от следните тестове може да се използва за първоначална диагноза на синдрома на Кушинг: свободен кортизол в урината в 24-часова урина, нощен кортизол на слюнката или тест за потискане на дексаметазон (DXM, или при 1 mg през нощта или тест за ниска доза дексаметазон, като се използват общо 2 mg/ден в продължение на 48 часа) [9].
След два различни теста с ненормални резултати се установява диагнозата и ще се установи причината за синдрома на Кушинг. Ендогенният синдром на Кушинг може да бъде класифициран в ACTH-зависим синдром на Кушинг и ACTH-независим синдром на Кушинг. ACTH-независимият синдром на Кушинг (15%) е резултат от повишено производство на автономен кортизол поради тумори на надбъбречните жлези (аденом или карцином) или надбъбречна хиперплазия. Причините за ACTH-зависим синдром на Cushing включват повишено производство на ACTH на хипофизата (болест на Cushing, 70%) или други тумори (извънматочен синдром на Cushing, 15%) и рядко тумори, произвеждащи кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) [10 11].
При всички форми на синдрома на Кушинг нормалната секреция на CRH и ACTH се потиска от прекомерните нива на кортизол. По този начин първата стъпка в стратегията за диференциална диагноза е измерването на нивото на плазмения ACTH. Ниската или неоткриваема нормална стойност показва надбъбречен източник на хиперкортизолизъм, така наречените ACTH-независими форми. Трябва да се направи образна диагностика на надбъбречната жлеза (КТ), за да се идентифицира мястото на аномалията.
Повишените или неадекватни нива на ACTH отразяват патологията на хипофизата или извънматочния източник на ACTH като причина за излишък на кортизол. Разграничаването на тези две етиологии може да бъде трудно. Първо трябва да се направи ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Ако се установи хипофизна маса, по-голяма от 6 mm и биохимичното тестване чрез CRH стимулационен тест и високата доза от 8 mg DXM са съвместими с болестта на Кушинг, не се изискват допълнителни тестове. Ако биохимичното изследване е несъответстващо и ЯМР на хипофизата е нормално или двусмислено (с образуване по-малко от 6 mm), трябва да се вземе проба от долния каменист синус (IPSS). Алтернативно, IPSS може да се получи без допълнителни биохимични тестове, тъй като има най-висока диагностична точност. Значителен централен градиент на ACTH спрямо периферията по време на IPSS (повече от 2 преди и повече от 3 след приложението на CRH) показва болестта на Кушинг. При липса на внушителен диагностичен градиент трябва да се извърши разглеждане на ектопичен източник, като се използват различни образни методи [3,10].
Високо кръвно налягане при синдром на Кушинг
Повишената смъртност на пациенти със синдром на Cushing е частично причинена от повишен риск от съдови заболявания, до пет пъти по-висок от средния брой на населението [2,12]. В проспективно проучване ултразвукът идентифицира атеросклеротични плаки в двете каротидни артерии при 8 от 25 пациенти с активна болест на Кушинг [13].
Високото кръвно налягане, абнормен глюкозен толеранс, диабет, дислипидемия и висцерално затлъстяване са често срещани сърдечно-съдови рискови фактори при пациенти със синдрома на Кушинг. Хипертонията, въпреки че не е неизменна, е често срещана характеристика на ендогенния синдром на Кушинг, с разпространение приблизително 80% при възрастни. Още по-често (95%) е при ектопичен синдром на Кушинг [14], докато при деца и юноши е по-рядко срещан (приблизително 47%) [15]. За разлика от тях, хипертонията е налице само при около 20% от пациентите с ятрогенен синдром на Кушинг, където тя корелира с дневната доза глюкокортикоиди [16,17].
Изследванията ясно показват, че сред общата популация шансовете за инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, инсулт и бъбречни заболявания се увеличават с повишаване на кръвното налягане [18]. В мета-анализ на 61 проспективни проучвания, включващи популацията на възраст от 40 до 69 години, авторите съобщават, че за всеки 20 mmHg повишение на систолното кръвно налягане или 10 mmHg при диастолично кръвно налягане е имало двойно увеличение. на смъртност поради исхемична болест на сърцето и инсулт [19].
Поради потенциалното въздействие на хипертонията върху заболеваемостта и смъртността, е важно да се разбере основната етиология или натрупване на етиологични фактори и да се лекуват по подходящ начин.
Физиология на кръвното налягане при синдрома на Кушинг
Здравите възрастни имат дневна промяна в кръвното налягане, с понижаване на кръвното налягане по време на сън. Това намаление е подобно на това при секрецията на кортизол и може да отразява намалена чувствителност към катехоламин. Липсата на понижено кръвно налягане, свързано със съня, се установява при редица патологични състояния, включително индуцирана от глюкокортикоиди хипертония [20,21].
През 2004 г. Захариева и колеги проведоха проучване, оценяващо амбулаторно кръвно налягане в продължение на 24 часа чрез наблюдение на 100 пациенти със синдром на Кушинг (80 с болест на Кушинг и 20 с надбъбречни причини) и 40 пациенти със съществена хипертония. Те откриха, че намаляването на нощното кръвно налягане при пациенти с всеки тип синдром на Кушинг е значително намалено в сравнение с пациентите с есенциална хипертония. Нощното намаляване на сърдечната честота обаче се запазва и при двете групи пациенти. Внезапното намаляване на кръвното налягане през нощта се подобрява с лечението на синдрома на Кушинг и степента на подобрение е в отрицателна корелация с продължителността на хиперкортизолизма [22]. Прилагането на супрафизиологични дози екзогенни глюкокортикоиди води до подобна загуба на нощно понижаване на кръвното налягане [23].
Патогенеза на хипертонията при синдрома на Кушинг
Глюкокортикоидите играят важна роля в регулирането на кръвното налягане. Постулирани са няколко механизма, които обясняват как хиперкортизолизмът води до хипертония при синдрома на Кушинг. Те включват минералокортикоидните ефекти на кортизола, активирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и действието на кортизола върху периферната съдова система [17, 24].
Минералокортикоидни ефекти на кортизола: ролята на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназата
Кортизолът се свързва както с рецептори тип 1 (минералокортикоиди), така и с рецептори тип 2 (глюкокортикоиди). Индуцираната от глюкокортикоиди хипертония може да бъде медиирана от ефектите на кортизола върху двата рецептора. На клетъчно ниво наличността на кортизол се модулира от двете изоформи на ензима 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа (11-β HSD) [25].
11-β HSD-1 е фосфатно-зависим никотинамид-аденин динуклеотид (NADPH) -ензим, който се изразява в по-големи количества в черния дроб и мастната тъкан. Той има двупосочна активност и катализира както дехидрогенирането (превръщане на кортизола в кортизон), така и редукционните реакции (превръщането на кортизола в кортизол). In vivo той функционира предимно като редуктаза, превръщайки неактивния кортизон в активен кортизол. Тази редуктазна активност се основава на високи концентрации на NADPH, които от своя страна зависят от активността на хексозо-6-фосфат дехидрогеназата в ендоплазмения ретикулум.
11-β HSD-2 е NAD-зависим ензим и действа предимно като дехидрогеназа за превръщане на кортизола в неактивен кортизон. Той се изразява изобилно в класическите прицелни минералокортикоидни тъкани, включително бъбречната кора, дебелото черво и слюнчените жлези [17,25]. Както 11-β HSD-1, така и -2 присъстват в съдовите ендотелни клетки, клетките на коронарните артерии и гладките мускули на съдовете, като по този начин модулират достъпа на кортизол до съдовото дърво [26,27].
In vitro минералокортикоидният рецептор има подобен свързващ афинитет както за кортизол, така и за алдостерон. Циркулиращите нива на кортизол при здрави хора са около 100 до 1000 пъти по-високи от нивата на алдостерон. In vivo селективността на бъбречния минералокортикоиден рецептор за алдостерон изисква превръщането на кортизола в кортизон с 11-β HSD-2, което прави невъзможно свързването с минералокортикоидния рецептор [28,29].
Цялостната активност на 11-β HSD може да бъде оценена чрез измерване на стероидни метаболити в урината. И кортизолът, и кортизонът претърпяват редукция в пръстен А с 5 α- и 5 β-редуктази и 3 α-хидроксистероид дехидрогеназа, което води до 5 β-тетрахидрокортизол (THF), 5 α-тетрахидрокортизол (ало-THF) и 5 β -тетрахидрокортизон (THE). Общата активност на 11-β HSD-1 и 2 в организма се отразява в съотношението на кортизола в урината
(CLU) и кортизонови метаболити (THF + ало-THF/THE). Алтернативно, съотношението свободен кортизол-кортизон в урината или плазменото съотношение кортизол-кортизон също може да помогне при оценката [25,30].
Възможна етиология на хипертонията при синдрома на Кушинг е намаляване на бъбречната конверсия на кортизол в кортизон, което би увеличило минералокортикоидното действие. При синдрома на Cushing съотношението на урината THF + allo-THF/THE се увеличава, особено при пациенти с най-висок CLU. Тези открития предполагат, че повишените нива на кортизол могат да преодолеят ензима 11-β HSD-2 поради насищане на субстрата, водещо до свързване на кортизола с минералокортикоидния рецептор. Може да причини прекомерно състояние на минералокортикоиди с хипокалиемия, повишена тубулна бъбречна реабсорбция на натрий, разширяване на вътресъдовия обем и хипертония [14,31]. Тези открития са подобни на тези при пациенти с инактивиращи мутации на 11-β HSD-2, което причинява „очевиден синдром на излишък на минералокортикоиди“ (SAME) (25). Въпреки това, при SAME нивата на алдостерон и ренин се потискат в сравнение с тези, наблюдавани при синдрома на Кушинг.
Глюкокортикоидни ефекти върху съдовата система
Засилено действие на ренин ангиотензиновата система (RAS)
При модели на гризачи глюкокортикоидите увеличават производството на ангиотензиноген [36]. Въпреки това потенциално увеличение на субстрата, плазмените концентрации на ангиотензин II и активността на ренин обикновено са нормални или потиснати при пациенти със синдром на Кушинг. Проучванията при животни обаче показват, че глюкокортикоидите повишават концентрацията на рецептор за ангиотензин II от тип 1 в мозъка и периферните тъкани. Той също така стимулира производството на инозитол фосфат-3, стимулиран от ангиотензин II в съдовите клетки на гладката мускулатура [37,38] и неговите ефекти върху централното налягане [39]. Пациентите със синдром на Cushing показват повишена реакция на налягане към ангиотензин II, което предполага повишена чувствителност към агента. Тези данни подкрепят концепцията, че RAS може да играе роля в патофизиологията на индуцираната от глюкокортикоиди хипертония чрез регулиране нагоре на централните и периферните рецептори за ангиотензин II.