Високо кръвно налягане, шок, Atherosk Max Planck Society
Кръвта постоянно се изпомпва през човешкото тяло. Кръвният поток осигурява оцеляване, като снабдява всички области на тялото с кислород и хранителни вещества. Това е възможно само ако пропускливостта на съдовете и силата на свиване на мускулната стена на кръвоносните съдове са постоянно адаптирани към променящите се условия. Ако малките артерии се свиват твърде много, се развива високо кръвно налягане; ако състоянието на свиване е недостатъчно, кръвното налягане ще спадне и може да възникне циркулаторен шок. Нарушенията в пропускливостта на вътрешния слой на кръвоносните съдове също водят до нарушения в снабдяването на тъканите, а отлагането на мазнини като холестерола води до възпалителни промени в съдовата стена, които след това водят до атеросклероза.
Стената на кръвоносните съдове се състои главно от еластични влакна и мускулни клетки, състоянието на свиване на които регулира диаметъра на кръвоносния съд. Вътрешността на кръвоносния съд е облицована с тънък слой клетки, наречен ендотел. Гладките съдови мускули и ендотелът са в постоянен интензивен обмен. В допълнение, тяхната функция се регулира от хормони и невротрансмитери, които се освобождават от нервите в съдовата стена. Повечето от тези съдови активни медиатори работят чрез така наречените G-протеин-свързани рецептори (Фиг. 1).
Опростено представяне на съдовата стена с основните клетъчни типове, ендотелните клетки и гладкомускулните клетки, както и тяхното регулиране чрез G-протеин-свързани рецептори (черно) и Gq/G11 (синьо) и G12/G13-медиирани (червено) сигнални пътища.
Откриване на индуцируемата тъкан-специфична рекомбинация посредством трансгенни животни, които експресират индуцируема версия на рекомбиназата Cre, специфично в ендотелните клетки (tie2-CreERT2) и в гладкомускулните клетки (SMMHC-CreERT2). Детекцията е извършена чрез чифтосване на Cre-трансгенни животни с Cre reporter линия, която експресира червен флуоресцентен протеин (домат) в нерекомбинирани клетки, докато зелен флуоресцентен протеин (EGFP) експресира в рекомбинирани клетки.
Използвайки мишки, при които гените на субединиците на G протеините Gq/G11 и G12/G13 са маркирани с loxP разпознаващи последователности [2, 3], сега беше възможно да се изследва ролята на тези централни сигнални пътища в клетките на съдовата стена при нормални и патологични условия.
Молекулни механизми на алергичен циркулаторен шок
Анафилактичният шок е особено тежка и фулминантна, остро животозастрашаваща алергична реакция, която обикновено се предизвиква от лекарства, отрова от насекоми или други алергени. Честотата на анафилактичните реакции се е увеличила значително през последните няколко десетилетия [4]. Сенсибилизираните лица могат да претърпят анафилактичен шок след получаване на алерген, който след това задейства освобождаването на различни медиатори от мастоцитите и базофилните левкоцити. След това медиатори като хистамин, протеази, "тромбоцитен активиращ фактор (PAF)" или различни левкотриени и простаноиди действат локално и системно, причинявайки драстично спадане на кръвното налягане, нарушаване на ендотелната бариерна функция, нарушения на сърдечния ритъм, спад на телесната температура, Може да причини астматични оплаквания и различни симптоми в храносмилателния тракт и по кожата. Предполага се, че комбинацията от тези медиаторни ефекти в различни органични системи води до животозастрашаваща клинична картина на анафилактичен шок.
Повечето от медиаторите, образувани по време на анафилактичен шок, действат върху различни телесни клетки (като имунни клетки, клетки на сърдечния мускул и ендотелни клетки) чрез рецептори, които се свързват с G протеините Gq/G11 и G12/G13. Индуцираното елиминиране на G протеините Gq/G11 и G12/G13 в ендотелните клетки няма очевидни последици за нормалната функция на съдовата система. Регулирането на кръвното налягане, както и нормалният обмен на вещества през съдовата стена остават незасегнати. При животни с ендотелна недостатъчност за Gq/G11-медииран сигнален път, обаче, различни медиатори вече не водят до отваряне на ендотелната бариера по обичайния начин. Системното приложение на медиатора PAF води до картина, подобна на циркулаторния шок при нормални животни, която обикновено се свързва със смъртта на животните. Интересното е, че мишките с дефицит на Gq/G11 бяха защитени срещу този ефект от PAF. Тази интересна роля на Gq/G11 в ендотела на съдовете е потвърдена в различни модели на анафилактичен шок (Фиг. 3).
Дефекти в регулацията на ендотелната бариера при специфични за ендотелните клетки Gαq/Gα11 мишки с дефицит. А) Ход на кръвното налягане при мишки от див тип и при мишки със специфичен за ендотелните клетки клетъчен дефицит Gαq/Gα11 (EC-q/11-ko; син) и дефицит на Gα12/Gα13 (EC-12/13-ko; червен) след приложение на медиатора хистамин . Б) Оцеляване на мишки от див тип и специфични за ендотелните клетки Gαq/Gα11 мишки с дефицит след инжектиране на анафилактичния медиатор PAF. В) Криви на оцеляване на мишки от див тип и специфични за ендотелните клетки Gαq/Gα11- и Gα12/Gα13 мишки с дефицит след предизвикване на тежка анафилактична реакция. Тези резултати са публикувани в Journal of Experimental Medicine [5].
Индукцията на тежка анафилактична реакция, която е свързана със смъртта на диви животни, едва ли е имала видими последици при мишки с ендотелен дефицит на Gq/G11 [5]. Тези животни бяха защитени от най-тежките анафилактични реакции. Очевидно е, че активирането на Gq/G11-медиирания път на трансдукция на сигнала чрез различни рецептори на ендотелните клетки е решаващият механизъм, чрез който шокът, обикновено фатален, възниква при тежки анафилактични реакции. Тъй като дезактивирането на този ендотелен сигнален път не оказва влияние върху нормалната функция на съдовата система, но предпазва животните от фаталните ефекти на възпалителни и анафилактични медиатори, тези сигнални молекули представляват интересна нова целева структура за фармацевтични продукти, които са полезни при профилактиката или лечението на анафилактични реакции може да бъде.
Защо твърде много солта повишава кръвното налягане
Повече от една четвърт от възрастното население на света страда от високо кръвно налягане (хипертония), един от най-важните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания [6]. В много случаи един от причините за хипертонията е повишената консумация на сол, която продължава да нараства през последните десетилетия и в индустриализираните страни обикновено е между пет и десет грама трапезна сол на денФиг. 4).
Приемът на сол е относително висок в повечето развити страни, от 5 до 10 грама на ден. По-голямата част от солта се добавя към храната като част от нейната промишлена преработка. Само малка част попада в храната чрез крайния потребител.
Повече от 80% от това количество сол се добавя към храната по време на нейното производство и преработка, само съответно малко количество се съдържа в естествените компоненти на храната или идва от местната кухня.
Основният механизъм, чрез който тялото отделя относително големи количества сол, е чрез повишаване на кръвното налягане, което увеличава количеството сол и вода, отделяни от бъбреците. Въпреки че тези механизми, лежащи в основата на индуцирана от солта хипертония, са добре проучени, все още не е ясно какво причинява съдово съпротивление и по този начин кръвното налягане се повишава след прилагане на сол [7]. Подозират се, че различни медиатори на съдово свиване причиняват солезависима хипертония, която чрез G-протеинови рецептори води до свиване на съдовите мускули и по този начин до повишаване на съдовото съпротивление и кръвното налягане.
А) Ход на кръвното налягане при диви животни и след индукция на Gαq/Gα11 (Sm-q/11-ko; синьо) или дефицит на Gα12/Gα13 (Sm-13/13-ko; червено) при мишки. Кръвното налягане се измерва телеметрично в продължение на няколко седмици. Б) Ход на кръвното налягане при животни от див тип, както и при животни с дефицит на Gαq/Gα11 и Gα12/Gα13 в гладките съдови мускули преди и след отключване на чувствителна към солта хипертония чрез лечение на животните с минералокортикоид DOCA и повишена концентрация на сол в питейната вода. Кръвното налягане се определя телеметрично в продължение на няколко седмици. Тези резултати са публикувани в списание Nature Medicine [8].
Съдовите стесняващи медиатори, които действат чрез такива рецептори, активират два паралелни сигнални пътя в съдовите мускулни клетки, за да предизвикат контракция. Един от двата сигнални пътя е медииран от G протеините Gq/G11 и води до увеличаване на концентрацията на свободен Ca 2+, докато другият сигнален път е медииран от G протеините G12/G13 и води до активирането на протеина Rho (Фиг. 1). Индуцираното дезактивиране на Gq/G11-медиирания сигнален път в гладките съдови мускули доведе до значително намаляване на базалното кръвно налягане на животните [8]. В същото време обаче животните не развиват хипертония след повишено приложение на сол (Фиг. 5). От друга страна, ако медиираният от G12/G13 сигнален път е бил изключен, нормалното кръвно налягане остава непроменено. Въпреки това, дори тези животни не показват значително повишаване на кръвното си налягане, когато им се дава диета, богата на сол (фиг. 5).
Gq/G11-медиираният сигнален път е необходим за поддържането на нормално кръвно налягане, както и за развитието на зависима от солта хипертония, докато, интересното е, че G12/G13-медиираният сигнален път не играе роля за поддържане на нормалното кръвно налягане, но е от съществено значение за развитието индуцирана от сол хипертония е [8]. Тези констатации подкрепят хипотезата, че различни медиатори, които активират G-протеино-свързани рецептори, наистина играят централна роля в задействането на зависима от солта хипертония. Тъй като блокирането на сигналния път, медииран от G12/G13, няма ефект върху базалното кръвно налягане, но предотвратява повишаването на кръвното налягане по време на диета с високо съдържание на сол, този сигнален път, състоящ се от различни компоненти, е идеална целева структура за нови лекарства за понижаване на кръвното налягане Ефектът трябва да бъде ограничен до понижаване на хипертонията, а не риск от прекомерно намаляване на кръвното налягане, напр. Б. след предозиране - риск, който трябва да се приеме с много антихипертензивни лекарства, които се използват в момента.