Урсодезоксихолова киселина от черния дроб до храносмилателния тракт; FMC-HGE
Урсодезоксихолевата киселина (AUDC) (3a, 7-дихидрокси-5 холанова киселина) е хидрофилна жлъчна киселина, широко използвана в момента за лечение на холестатични заболявания. Тази жлъчна киселина присъства в нормалното състояние на човешката жлъчка при много ниски концентрации (3 до 5% от всички жлъчни киселини). От друга страна, това е основна жлъчна киселина в кафявата мечка, чиято жлъчка се използва в традиционната китайска медицина за различни показания, включително хепатобилиарни нарушения [1]. Този преглед има три основни цели: да проучи предполагаемите механизми на действие на UDCA, да види индикациите и условията на предписване при заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, да обобщи текущите данни относно влиянието на това лечение върху канцерогенезата на дебелото черво.
»Фармакокинетика на UDCA [2]
Механизми на действие на UDCA
Механизмите, способни да обяснят полезните ефекти на UDCA при холестатична болест, остават до голяма степен неопределени. AUDC и жлъчните киселини са стероиди, способни да повлияят на функцията на много клетъчни типове поради съществуването на транспортери, позволяващи влизането им в клетката, както и на мембранните и ядрените рецептори, които отчасти обясняват биологичните им ефекти. По този начин наскоро беше показано с помощта на ДНК чипове, че инкубацията на хепатоцити с концентрации на UDCA от порядъка на 50 μM значително модифицира повече от 400 гена, по-специално тези, участващи в регулацията, клетъчен цикъл, клетъчна смърт или оцеляване [4]. Същите техники, приложени за изследване на черния дроб при пациенти, лекувани с AUDC, показват, че много гени, участващи в възпалението и клетъчната сигнализация, са модифицирани. С други думи, механизмите, описани по-долу, вероятно са твърде прости, за да се разберат механизмите на действие на UDCA при лечението на холестатични заболявания.
»Клетъчна защита срещу цитотоксичност на жлъчните киселини
Жлъчните киселини са хидрофобни молекули, способни да увреждат клетъчните мембрани при концентрации от порядъка на 500 µM или повече in vitro. AUDC в конюгирана форма инхибира ефектите на хидрофобните жлъчни киселини in vitro, като модифицира структурата и състава на смесени мицели, богати на фосфолипиди, налични в жлъчката. Класическият експериментален пример, илюстриращ този феномен, се предоставя от мишки с нокаут mdr2, при които каналикулярният транспортер, осигуряващ наличието на фосфолипиди в жлъчката (abcb4), отсъства [5]. Тези мишки развиват хроничен холангит, наподобяващ това, което се наблюдава при възпалителни заболявания на жлъчните пътища при хората. При тези мишки приложението на UDCA прави жлъчката по-хидрофилна, по-малко цитотоксична и предотвратява появата на фиброза и цироза.