Университетски доклади Хранително въздействие върху зависимата от витамин D рецепторна генна експресия за

1,25 (OH) 2D3 е плейотропен хормон, който не само влияе върху здравето на костите и хомеостазата на калций/фосфат, но също така има антипролиферативни, про-диференциращи и имунни системи модулиращи функции.

хранително

В резултат на това 1,25 (OH) 2D3 се предлага като потенциално средство за терапия и профилактика на рак. Многобройни наблюдателни проучвания показват ясна връзка между ниския прием на витамин D и калция и повишения риск от колоректален рак (CRC).

Целта на настоящата работа беше да се докаже на първа стъпка дали диетичният калций i) модулира локалното количество от 1,25 (OH) 2D3 в колоноцитите и ii) по този начин подкрепя антитуморогенния ефект на витамин D хормон. Във втори етап оценихме 1,25 (OH) 2D3 катаболизиращия ензим CYP24A1, основният фактор, който регулира натрупването на 1,25 (OH) 2D3 в лигавицата на дебелото черво на пациенти с CRC.

Резултатът от QRT-PCR на мишки C57BL/6, хранени с ниска (0,04%) диета с калций, показва повишено количество CYP24A1 иРНК в дясното дебело черво. Въпреки това, в сравнение с мъжете на диета с ниско съдържание на калций, количеството на иРНК на синтезиращия витамин D Cyp27b1 се увеличава изключително в дясното дебело черво на жените; това се придружава от повишено количество от 1,25 (OH) 2D3, измерено с имуноанализ, и нарастваща апоптоза, определена на базата на активността на каспаза 3/7. Не се наблюдават ефекти от ниско съдържание на калций в лявото дебело черво.

Значението на дерегулиран 1,25 (OH) 2D3 катаболизъм в CRC, като възможна причина за резистентност към витамин D, беше анализирано в проби от тъкан на човешкото дебело черво от 111 пациенти с помощта на QRT-PCR и имунохистохимия. Експресията на CYP24A1 в проби от нормална и доброкачествена тъкан е много ниска. Установихме обаче свръхекспресия на CYP24A1 при около 70% от всички изследвани аденокарциноми. Това беше придружено от увеличаване на количеството на иРНК на маркера за пролиферация Ki-67. В допълнение, ние потвърждаваме съществуването на три варианта на снаждане при тези пациенти с CRC чрез секвениране на PCR продуктите. Функционалното значение на тези варианти трябва да бъде разгледано допълнително.

В обобщение, нивата на CYP24A1 в чревната туморна тъкан на пациентите са по-високи и корелират с повишена пролиферация. Това може да доведе до локално намаляване на нивата на 1,25 (OH) 2D3 и резистентност към витамин D при тези пациенти. В резултат на това се губи защитата срещу туморогенеза с 1,25 (OH) 2D3. Това подчертава значението на витамин D в химиопрофилактиката, тъй като вероятно ще бъде най-ефективен преди разработването на CRC. Адекватният прием на калций може да предотврати този сценарий, въпреки че женските полови хормони може да са в състояние да компенсират негативните ефекти на недохранването с калций върху метаболизма на витамин D сами по себе си. Това би обяснило защо честотата на CRC при жените е по-ниска, отколкото при мъжете на същата възраст.

1,25 (OH) 2D3 е плейотропен хормон, който засяга не само здравето на скелета и хомеостазата на калций/фосфат, но има антипролиферативни, продиференциращи и имунемодулиращи функции.

Следователно 1,25 (OH) 2D3 се предлага като потенциално средство за терапия и профилактика на рака. Многобройни наблюдателни проучвания показват ясна връзка между ниския прием на витамин D и калция и по-високия риск от колоректален рак (CRC).

Настоящата дисертация има за цел да докаже на първа стъпка дали диетичният калций i) модулира локални нива на 1,25 (OH) 2D3 в колоноцитите и ii) по този начин улеснява анти-туморогенните действия на витамин D хормон. Във втора стъпка оценихме нивата на 1,25 (OH) 2D3 катаболизиращ ензим CYP24A1, основният фактор, контролиращ обогатяването на 1,25 (OH) 2D3 в лигавицата на дебелото черво на пациенти с CRC.

Резултатът от QRT-PCR от мишки C57BL/6, хранени с ниска (0,04%) калциева диета, показва повишено ниво на иРНК Cyp24a1 в дясното дебело черво. Въпреки това, нивото на иРНК на синтезиращия витамин D Cyp27b1 се повишава изключително само в дясното дебело черво на жените; това се придружава от повишено ниво на 1,25 (OH) 2D3, измерено чрез имуноанализ и повишена апоптоза, оценено чрез активност на каспаза 3/7, в сравнение с мъжки мишки, получаващи диета с ниско съдържание на калций. Не е наблюдаван ефект на ниско хранителен калций в лявото дебело черво. Значението на дерегулиран 1,25 (OH) 2D3 катаболизъм в CRC като възможна причина за резистентност към витамин D беше анализирано чрез QRT-PCR и имунохистохимия на тъкани от 111 пациенти. Експресията на CYP24A1 е много ниска в нормалните и доброкачествени тъкани. Въпреки това, при 70% от всички изследвани аденокарциноми открихме свръхекспресия на CYP24A1. Това беше придружено от повишени нива на иРНК на пролиферационния маркер Ki-67. Освен това потвърдихме съществуването на три варианта на снаждане чрез PCR секвениране на продукти при тези пациенти с CRC. Функционалното значение на тези варианти трябва да бъде разгледано допълнително.

В обобщение, нивата на CYP24A1 са по-високи в туморната тъкан на дебелото черво на пациентите и корелират с повишена пролиферация. Това може да доведе до локален спад от 1,25 (OH) 2D3 нива и до резистентност към витамин D при тези пациенти. В резултат на това се губи защита с 1,25 (OH) 2D3 срещу туморогенеза. Това подчертава значението на витамин D в химиопрофилактиката, тъй като той е може би най-ефективен преди разработването на CRC. Този сценарий може да бъде предотвратен чрез достатъчен прием на калций, докато женските полови хормони може да са в състояние да компенсират негативните ефекти от недохранването с калций върху метаболизма на витамин D. Само по себе си.