Trikafta, първото лечение, показано за 90% от пациентите с муковисцидоза, одобрено от FDA
FDA одобри комбинацията елексакафтор/ивакафтор/тезакафтор, първата терапия, показана за пациенти над 12-годишна възраст с муковисцидоза, които имат поне една мутация F508del, засягаща приблизително 90% от пациентите. Досега подрастващите пациенти с муковисцидоза нямаха друга терапевтична възможност. FDA взе това решение 5 месеца по-рано от очакваната дата за ускорено одобрение (март 2020 г.).
Trikafta получи статут на приоритет (Приоритетен преглед) и иновативната медицина (Пробивна терапия) и влезе в ускорената процедура за одобрение (Fast Track), три програми, които увеличават достъпа до терапии, се считат за истински промени в парадигмата. Trikafta също се счита за лекарство сирак (Orphan Designation), като по този начин се превръща в едно от малкото лекарства, които са се възползвали от 4-те механизма на американската агенция.
Над 2000 мутации са свързани с гена CFTR, от които F508del е най-често срещаният. Повечето налични до момента терапии са насочени към ограничен брой пациенти с муковисцидоза.
Две клинични изпитвания фаза 3 в Програма AURORA оценява ефективността на терапевтичната комбинация:
- 403 пациенти с мутация F508del и друга мутация, която причинява или отсъствие на протеин CFTR, или производството на анормален протеин, свързано с неефективността на монотерапията с ивакафтор или тезакафтор/ивакафтор
- 107 пациенти с две идентични мутации на F508del.
Резултатите от двете проучвания показват, че Trikafta подобрява белодробната функция. Лечението се е увеличило максимален обем на издишване в секунда (параметър, който оценява прогресията на муковисцидозата) с почти 14% в първото проучване и с 10% във втория. Пациентите също имат по-ниски годишни нива на обостряне и имат положителен ефект върху индекса на телесна маса в сравнение с плацебо.
Данните предполагат увеличена продължителност на живота при пациенти с муковисцидоза. Д-р Елиът Дасенбрук, Респираторен институт, клиника Кливланд, Охайо обясни:
„Резултатът зависи и от това кога се прилага терапията. За 12-годишно дете това лекарство може да доведе до нормална продължителност на живота. Това всъщност е надежда. Дори при възрастни с по-напреднал стадий на заболяването лечението удължава оцеляването. "
Профилът на безопасност е сходен във всички анализирани подгрупи. Най-честите нежелани реакции включват респираторни инфекции, главоболие, повишени чернодробни ензими, обрив.
Как се проявява муковисцидозата?
Муковисцидозата се причинява от мутации в нивото CFTR ген (регулатор на трансмембранната проводимост на муковисцидоза), кодиране на трансмембранен хлорен канал в клетки на екзокринни жлези, клетки, произвеждащи слуз, храносмилателни ензими или слюнка. Дихателната система и стомашно-чревния тракт са най-често засегнати, но с течение на времето няколко органа са засегнати, което води до животозастрашаващи усложнения.
Йонните канали са структури, чиято роля е да позволяват движението на атоми или молекули, които имат електрически заряд. За да напуснат клетката, хлорните йони преминават през този специален канал, представен от протеина CFTR. Транспортът на хлорни йони позволява контрол на потока вода в тъканите, което е необходимо, за да се осигури нормална консистенция на слузта. Слузта е вещество, което защитава и смазва дихателните пътища, храносмилателната система, репродуктивната система и други органи и тъкани.
Хлорните йони привличат вода към повърхността на клетката, което позволява ресничките да се придвижват от клетките. дихателните пътища. Това движение също води до елиминиране на слуз. Когато CFTR протеинът липсва или не функционира, хлорът остава в капан в клетките. Без движението на хлорни йони водата не може да достигне клетъчната повърхност и слузта блокира дихателните пътища.
Източник на снимки - Science Direct
Мутациите в протеина определят натрупване на вискозна слуз в дихателните пътища и запушване, което води до тежки респираторни инфекции. Инфилтрацията с възпалителни клетки също активира механизми, чрез които настъпва разрушаване на тъканите.
В стомашно-чревния тракт настъпва увреждането панкреатични канали и ел жлъчен мехур което предотвратява потока на жлъчката и ензимите в дванадесетопръстника и води до нарушения на усвояването на хранителни вещества. То също се появява, хидроелектролитен дисбаланс поради загуба на натрий чрез изпотяване, което води до дехидратация, аритмии, умора.
Одобрената от FDA тройна терапия е част от категорията CFTR модулатори.
Има поне 5 класа мутации, свързани със заболяването и над 1900 идентифицирани мутации. Мутациите от клас I и II причиняват нарушения в производството на протеини и са придружени от аномалии в трансфера на CFTR протеини към клетъчната повърхност. В случай на мутации от клас III и IV, протеинът, който достига клетъчната повърхност, е с нормален размер, но има дефекти в активността на йонните канали. Мутациите от клас V засягат повърхностната експресия.
Ивакафтор е първото лечение, което е ефективно в клиничните изпитвания и повишава активността на протеина CFTR, подобрявайки FEV1, ИТМ и качеството на живот на пациентите. Той е одобрен през януари 2012 г. Лекарството се справя с мутация, която се среща в 5% от случаите на МВ. Ивакафтор увеличава потока на йони през активирания хлорен канал на клетъчната повърхност и се счита за а CFTR подобрител.
Елексакафтор и тезакафтор са молекули, които "коригират" CFTR протеина, за да може той да достигне подходящото си място на клетъчната повърхност. Ivacaftor позволява отварянето на хлорния канал и улеснява преминаването на хлор и натрий.
9 от 10 пациенти с муковисцидоза могат да се възползват от лечението
"Това одобрение бележи исторически момент, когато ново лечение става достъпно за повечето пациенти с муковисцидоза, включително юноши, които преди това не са имали избор." Нед Шарплес, Комисар на FDA
Понастоящем Trikafta очаква оценка от Европейската агенция по лекарствата и производствената компания тества ефективността на терапията при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 8 години.