Терапия за болка от канабис без риск от пристрастяване

Ние използваме бисквитки, за да развиваме непрекъснато DAZ.online и да го адаптираме все по-добре към вашите нужди. DAZ.online се финансира чрез реклама и за това също са определени бисквитки. Следователно използването на сайта е възможно само със съгласието за използването на бисквитки. Подробности за използването на бисквитките можете да намерите в нашата политика за поверителност.

Ние използваме бисквитки, за да подобрим вашето изживяване и да предоставим персонализирано съдържание. Ние се финансираме от реклама, която също се нуждае от бисквитки. Следователно, за да използвате DAZ.online, трябва да се съгласите с използването на бисквитки.

"Жалко! Но DAZ.online не може без бисквитки изцяло, включително защото се финансираме от приходи от реклама. Следователно понастоящем не можете да използвате DAZ.online без това съгласие.

Съжаляваме, но нямате достъп до DAZ.online, без да се съгласите с използването на бисквитки.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 30/2007
Канабис: управление на болката.

Ендоканабиноидна система

От Анет Хиле-Рехфелд

Спорното лекарство канабис действа като агонист на ендоканабиноидната система, която е ендогенен регулаторен механизъм, който контролира предимно неврофизиологичните функции, но също така се намесва в имунната система и енергийния метаболизъм. Обезболяващият ефект на канабиноидите се медиира от периферните ноцицептори, докато психотропният им ефект се контролира от централната нервна система. Съответно, специално създадени канабиноидни агонисти, които не могат да преминат кръвно-мозъчната бариера, могат да служат като болкоуспокояващи без потенциал за пристрастяване.

Ендогенната канабиноидна система. Ендогенните канабиноиди анандамид и 2-арахидоноилглицерол се свързват с G-протеиновите канабиноидни рецептори CB1 и CB2. В резултат на това взаимодействие аденилатциклазата (АС) се инхибира и нивото на цикличния аденозин монофосфат (сАМР) пада. В зависимост от местоположението на CB рецепторите се задействат различни ефекти. Активирането на CB1 рецепторите в периферните ноцицептори води до намалено възприемане на болката.

В допълнение към опияняващия ефект канабиноидите от коноп показват фармакологично интересни ефекти: както природните препарати от канабис, така и синтетичните агонисти облекчават болката и гаденето, стимулират апетита и влияят върху контрола на имунния отговор. Възможните приложения са съответно разнообразни. Те могат да се използват като аналгетик, за лечение на гадене по време на химиотерапия, за отслабване при пациенти с тумор или СПИН, като антиконвулсант при множествена склероза и за лечение на глаукома.

Пробивни изследвания

Разработването на терапевтично използваеми канабиноидни производни без психотропни странични ефекти сега изглежда осезаемо на фона на новаторските резултати от изследванията през последните двадесет години: Познаването на канабиноидните рецептори дава възможност да се характеризират местата на действие на канабиноидите и процесите на трансдукция на сигнала, които те задействат. С първия ендогенен лиганд на канабиноидните рецептори през 1992 г. е открит важен физиологичен контролен механизъм, който не само контролира болката и настроението, но и се намесва в регулирането на енергийния метаболизъм и имунната система. Канабиноидните рецептори и техните ендогенни лиганди са известни като ендоканабиноидната система.

Физиологичните функции, приписвани на ендоканабиноидната система, са разнообразни. В ЦНС ендоканабиноидите влияят върху синаптичната пластичност и могат да контролират когнитивните функции и емоциите. Те влияят върху координацията на движенията и стойката, възприемането на болката, сърдечно-съдовите, стомашно-чревните и възпалителни процеси, както и приема на храна и енергийния метаболизъм.

Изключете гените по специфичен за тъканите начин

За да се изключи селективно генът само в определени тъкани или клетъчни типове, се използва вирусен ензим, рекомбиназата Cre, който може да разцепва ДНК веригите на специални разпознаващи елементи (loxP елементи) и да ги свързва по двойки. Ако ген или екзон в гена са фланкирани от два елемента loxP, рекомбиназата може да се реже в двата елемента loxP и, като свързва двата външни края на ДНК, да доведе до заличаване на фланкираното парче ДНК или гена:

На практика първо се генерират два трансгенни миши щама. В единия генът, който трябва да бъде изключен, е фланкиран от loxP елементи, но все още напълно функционален, другият щам съдържа гена за Cre рекомбиназата под специфичен за тъканите индуцируем промотор. След кръстосването на двата миши щама, 25% от потомството наследява и двете генетични модификации. При тях, фланкираният с loxP ген се изключва само в онези клетки, в които рекомбиназата е активна под специфичния за тъканите индуцируем промотор. В останалите тъкани обаче експресията на този ген остава незасегната.

Ретроградни пратеници

Важна роля за синаптичната пластичност се приписва на тези ретроградни сигнали, тъй като ендоканабиноидите могат да отслабят инхибиторния ефект на GABAergic синапсите (= деполяризационно зависимо потискане на инхибирането, DSI), както и възбуждащия ефект на други синапси (= деполяризационно потискане на възбуждането, DSE). В зависимост от физиологичния контекст, ендоканабиноидите могат или да увеличат, или да намалят силата на синаптичното предаване в различни области на мозъка - в резултат на целия възбуден и инхибиторен импулс - и по този начин в крайна сметка да контролират процесите на краткосрочна и дългосрочна синаптична пластичност.

За инактивация ендоканабиноидите се абсорбират от нервните окончания и се разграждат хидролитично. Фармакологичните проучвания показват, че ендоканабиноидната система е тонично активна. Например, обратните агонисти могат да увеличат чувствителността към болка.

Кахексия и затлъстяване

Познаването на механизмите, чрез които приемът на храна се контролира от ендоканабиноидната система, позволи да се премине от лечение на кахексия с канабиноидни агонисти към използването на селективния CB1 антагонист римонабант при тежки случаи на затлъстяване - лекарство, което подкрепя диети и програми за упражнения.

Римонабант

Одобрен в Европа, а не в САЩ

Селективният CB1 антагонист римонабант е одобрен в ЕС от 2006 г. за лечение на пациенти със силно наднормено тегло или такива с наднормено тегло във връзка с допълнителни рискови фактори като диабет тип 2, но не и за спиране на тютюнопушенето. В САЩ римонабантът вероятно няма да бъде одобрен от FDA след отрицателно становище. Основата на това са неврологичните и психиатричните странични ефекти на канабиноидния антагонист и свързаният с това повишен риск от самоубийство.

Европейският орган за одобрение EMEA току-що стигна до различна оценка. Тя продължава да вижда повече ползи, отколкото рискове за пациенти, които не са в депресия. Поради това е постановено, че пациентите с тежка депресия и тези, получаващи антидепресанти, вече не трябва да бъдат лекувани с римонабант.

Основата за развитието на Rimonabant беше наблюдението, че ендоканабиноидите, от една страна, имат стимулиращ апетита ефект в хипоталамуса и, от друга страна, влияят на механизмите за възнаграждение, свързани с приема на храна, по такъв начин, че храната, богата на енергия и мазнини, се предпочита. При затлъстяване се наблюдава свръхактивиране на ендоканабиноидната система, което насърчава прекомерната консумация на храна, която надвишава енергийните нужди на организма.

Свръхактивиране на ендоканабиноидната система се наблюдава и при злоупотреба с никотин. Rimonabant подкрепя спирането на тютюнопушенето, като очевидно насърчава механизмите за възнаграждение, както и избягването на често оплакваното наддаване на тегло.

Модулация на имунната система

Канабиноидите оказват влияние върху множество функции на имунната система, като секрецията на цитокини и миграцията на левкоцити. Клетките на имунната система носят предимно CB2 рецептора, но фармакологичните и молекулярно-генетичните изследвания предполагат, че например CB1 рецепторът на кератиноцити също участва значително в развитието на контактни алергии. Алергичните кожни реакции могат да бъдат облекчени чрез локално приложение на канабиноидни агонисти или чрез инхибитори на амидна хидролаза на мастни киселини (FAAH), която участва в специфичното разграждане на анандамид.

Целенасочена аналгезия?

Тези открития разкриват интересни терапевтични възможности: Досега периферно медиираният аналгетичен ефект не може да бъде отделен от контролираните от централната нерва психотропни странични ефекти, тъй като известните CB1 ефектори са липофилни и безпрепятствено преминават през кръвно-мозъчната бариера. Нови или модифицирани CB1 ефектори, които не могат да преминат кръвно-мозъчната бариера, предлагат изход.

Agarwal, N, Pacher P, Tegeder I et al.: Канабиноидите медиират аналгезия до голяма степен чрез периферни канабиноидни рецептори тип 1 в ноцицепторите. Nature Neuroscience 2007; 10: 870-879.

Karsak M, Gaffal E, Date, R et al.: Затихване на алергичния контактен дерматит чрез ендоканабиноидната система. Наука 316: 1494-1497 (2007).

Kreutz S, Korf HW, Schubert-Zsilavecz M: Селективни агонисти на канабиноидните рецептори. Pharm Our Time 2006; 35: 512-520.

Ullrich O, Merker K, Timm J, Tauber S: Имунен контрол от ендоканабиноиди - нови механизми на невропротекция? J Neuroimmunol 2007; 184: 127-135.

Wilson RI, Nicoll RA: Ендоканабиноидно сигнализиране в мозъка. Наука 2002; 296: 678-682.

Адрес на автора:

Д-р обратно нат. Annette Hille-Rehfeld, Darmstädter Str. 70, 70376 Щутгарт