Терапия на възпалителни заболявания на червата

Възпалителното заболяване на червата има многофакторна етиология, включваща както генетични фактори, така и фактори на околната среда (пушене, замърсяване, неадекватна диета, стрес), заедно с увреждане на чревния микробиом и поява на анормални имунни реакции. Терапията на възпалителните заболявания на червата има за цел да намали възпалението и да предотврати усложнения, като същевременно намалява симптомите и подобрява качеството на живот.

Възпалителното заболяване на червата има многофакторна етиология

Възпалителното заболяване на червата (IBD) има многофакторна етиология, като се имунира и се характеризира с хронично възпаление в червата. Налице е генетично предразположение към неговото развитие, но важни фактори на околната среда са също като пушене, диета, някои лекарства, замърсена вода, неадекватен график на съня и хроничен стрес [1-4]. Освен това, поради широкото използване на антисептици и антибиотици, взаимодействието на човешките организми с микроорганизмите се е променило, с промяната на микробиома и появата на чревен дисбаланс между патогенни и коменсални микроорганизми [1,2,5-9].

Имунната система също играе много важна роля в развитието и поддържането на чревни възпаления. Предвид участието на витамин D в медиирането на имунните отговори, изглежда, че ниските нива са свързани с развитието и поддържането на ентерален възпалителен статус [1-6].

Възпалителното заболяване на червата включва улцерозен колит и болест на Crohn [1,5,6,9,10]. Честотата на болестта на Crohn се увеличава в световен мащаб, но в същото време броят на възможностите за лечение се е увеличил значително [3,11].

Симптоматология на възпалително заболяване на червата

Клиничната картина на възпалителното заболяване на червата е сложна, но почти всички пациенти имат хронична диария. В същото време пациентите съобщават за загуба на тегло, постпрандиална болка в дясната част на долната част на корема, заедно с хронична умора, причинена или от хронично възпалително състояние, или от недостиг на витамини или олигоминерали [11]. Освен това има прояви на болестта на Crohn и в други устройства и системи, не само в храносмилателния тракт (Таблица 1).

Таблица 1. Екстрадигестивни прояви на BII [11]

Засегнат орган/система

Симптоми/събития

Pyoderma gangrenosum (папули, язви, хронични лезии, особено в краката)

Еритема нодозум (нодуларен обрив, особено в долните крайници)

Смъртността при тази категория пациенти е леко увеличена в сравнение с нормалната популация (съотношение 1,4: 1), с по-висок риск от храносмилателни заболявания, стомашно-чревни новообразувания (в тънките или дебелите черва, в зависимост от локализацията на заболяването), белодробни заболявания ( включително рак на белия дроб) [11].

Диагностика и биохимични маркери

Тъй като няма специфичен диагностичен маркер, диагнозата се основава на клиничен преглед. Включва анамнеза, ендоскопско изследване, рентгенография и лабораторни изследвания [11].

Подчертаването на възпалението в червата е най-важният фактор за диагностициране на болестта на Crohn и се препоръчва биопсична илеоноскопия. Ендоскопията на горната част на храносмилателния тракт е показана само при пациенти със симптоми на това ниво. CT и MRI ентерографията са по-малко инвазивни образни техники, които могат да се използват както за диагностика, така и за наблюдение на прогресията на заболяването. За проследяване на прогресията на заболяването, в допълнение към образни техники, могат да бъдат определени нива на калпротектин и лакторферин в изпражненията и С-реактивен протеин в серума [1,11].

Лабораторни изследвания

Лабораторните тестове са полезни при оценка на системно възпаление (С-реактивен протеин), анемия, ниво на хидратация и хранителен статус (витамини, минерали). Също така, тестовете за определяне на патогенни микроорганизми в червата, като Clostridium difficile, са полезни при установяване на етиологията [1,11].

Правилната диагноза включва включване на пациента в категорията, съответстваща на риска от разпространение на заболяването: пациент с нисък риск (възраст ˃ 30 години, леки увреждания на тъканите, без тежки перианални увреждания, повърхностни язви), среден или висок (възраст под 30 години при поставяне на диагнозата, обширни тъканни увреждания, линейни и дълбоки язви) [1]. В повечето случаи чревното местоположение на заболяването остава непроменено, като малък процент от пациентите имат разширения на засегнатия регион. Като цяло заболяването има прогресивна еволюция, но по-малко от 50% от пациентите развиват усложнения като фистули или абсцеси в рамките на 20 години от поставянето на диагнозата [11].

Възпалително заболяване на червата, методи за лечение

Основната цел на терапията е да се подобри качеството на живот и да се постигне ремисия, подчертана ендоскопски, но и клинично чрез намаляване на диарията и чревното кървене [1].

Ендоскопското наблюдение и хистологичният анализ се считат за златния стандарт в терапевтичния надзор, въпреки че повечето пациенти не са склонни да повтарят ендо/колоноскопии, като лекарите използват маркери като калпротектин или фекален лактоферин и серумни нива на С-реактивен протеин за мониторинг. прогресия на болестта [1,11].

Операцията не трябва да се отлага при пациенти с чревна стеноза или такива с усложнения като фистули или абсцеси. Около 10 години след поставяне на диагнозата около една трета от пациентите се нуждаят от операция и от тях около 30% се нуждаят от втора резекция. 5-годишният следоперативен процент на рецидиви е приблизително 50% [1,11].

Има няколко класа лекарства, използвани в терапията на възпалителни заболявания на червата, като изборът на терапевтичен агент се прави според вида на заболяването и рисковата категория, в която пациентът е включен след клиничния преглед (Таблица 2).

Таблица 2. BII медикаментозна терапия [1.11]

Симптоми/риск от прогресия на заболяването

Производни на 5-аминосалицилова киселина

Костикостероиди, p.o. (краткосрочно приложение, максимум 3 месеца)

(продължение на лечението с кортикостероиди)

Тиопурин (азатиоприн, 6-меркаптопурин)

Такролимус (краткосрочен)

Диетична намеса

Някои проучвания показват ползите от диетичните интервенции при леки случаи на възпалителни заболявания на червата. Ограничителната диета може да намали възпалението с подобрени симптоми. Ремисията обаче продължава само по време на диетата [4,11].

Солените или богати на лактоза или богати на фруктоза храни, заедно с подсладените напитки, играят важна роля в патогенезата на възпалителните заболявания на червата, най-вероятно поради влиянието върху чревната флора и функционирането на имунната система [5].

Хранителните добавки могат да увеличат чревната пропускливост [12], а някои мастни киселини (пропионова, маслена, линолова или омега-3), аминокиселини (глутамин, аргинин, триптофан, цитрулин) или микроелементи помагат за намаляване на възпалението и възстановяване на лигавицата [4].

В педиатричните случаи диетичният контрол води до ремисия, подобна на тази, наблюдавана при лечение с кортикостероиди, но тези резултати не се наблюдават при възрастни. Що се отнася до приложението на пробиотици, това е оправдано само при пациенти, получаващи антибиотици, за да се предотврати чревния дисмикробизъм [5,7].

аминосалицилати

Първоначално разработено като терапия за ревматоиден артрит, пероралното приложение на 5-аминосалицилати се оказа полезно за подобряване на симптомите на колит със средна или ниска интензивност. За да се намалят страничните ефекти, основните от които са гадене и алергии, са разработени няколко формулировки на аминосалицилати, с освобождаване в различни области на червата, за целенасочен локален противовъзпалителен ефект. Съществуват и ректални формулировки: супозитории и клизми [1].

Производните на 5-аминосалицилова киселина имат подобна ефективност като сулфасалазин при лечението на улцерозен колит, но по-добър профил на безопасност, като броят на нежеланите реакции, докладвани е по-малък. В по-сложни случаи или с чести рецидиви могат да се прилагат двойни дози, без да се увеличава честотата на страничните ефекти [1,11]. Най-честите нежелани реакции при производни на 5-аминосалицилова киселина са гадене, повръщане, диспепсия, метеоризъм, главоболие [1].

Те се считат за безопасни по време на бременност и кърмене, тъй като са в рискова категория В, с изключение на олзалазин, който е категория С. Диетата на бременни жени, лекувани с фолиева киселина, трябва да бъде допълнена поради антифоличния ефект на това лекарство [1 ].

кортикостероиди

Корикостероидите (хидрокортизон, преднизон, метилпреднизолон, по-късно будезонид, беклометазон) отдавна се използват за лечение на възпалителни чревни заболявания като улцерозен колит или болест на Хрон [1,2]. Те действат чрез модулиране на възпалителния и имунния отговор в чревните клетки. Предимствата на тази терапия включват бързото отслабване на симптомите, ниската цена на лечението и наличието на няколко вида перорални препарати [1,2].

Въпреки това, поради внесените странични ефекти, които могат да се появят (диабет, остеопороза, намалена устойчивост на инфекции), трябва да се избягват продължителни лечения и ограничаване на честите им рецидиви [1,2].

Будезонидът е молекула, полезна при лечението на болестта на Crohn и улцерозен колит, имаща добър ефект върху дисталния илеум и проксималното дебело черво, със значителен ефект от първия чернодробен пасаж. По този начин, при бионаличност от 10-15%, системните ефекти са значително намалени [1,2].

Беклометазон дипропионат е кортикостероид от второ поколение с намалени системни ефекти, действа главно върху лигавицата, намалявайки чревното възпаление [2]. Въпреки това, в сравнение с будезонид, неговата ефективност е по-ниска [13].

Актуални фармацевтични форми

Предлагат се и локални фармацевтични форми, но тяхното приложение, подобно на оралните форми, не води до дългосрочна ремисия. При липса на имуномодулиращо лечение, кортикостероидна зависимост/резистентност се среща в около половината от случаите [11]. Интравенозната кортикостероидна терапия се използва при тежки форми, които изискват хоспитализация [1].

Употребата по време на бременност е ограничена, като преднизон и будезонид са в рискова категория С. Те се считат за безопасни по време на кърмене, тъй като малки количества се получават в кърмата [1].

антибиотици

Дисбиозата е част от етиологията на възпалителните заболявания на червата. Многобройни проучвания показват полезността на антибиотичното лечение като допълнение към BII терапията. Ципрофлоксацин, метронидазол/тинидазол/орнидазол и рифамиксин са били използвани за наблюдение на подобряване на симптомите на болестта на Crohn и улцерозен колит. Той обаче има много странични ефекти, с ниска поносимост и ниска дългосрочна ефикасност поради неспазване на лечението.

Прилагането им е полезно в случай на усложнения (абсцеси, фистули), тежко или фулминантно заболяване и за поддържане на ремисия или профилактика на следоперативни рецидиви [1,14]. По отношение на употребата им по време на бременност, метронидазолът е в категория В, а ципрофлоксацин и рифамизин в категория С. Препоръчва се да се избягва употребата им по време на бременност за лечение на BII, като се има предвид ролята им на помощни вещества [1].

имуномодулатори

Имуномодулиращи молекули, 6-меркаптопурин, азатиоприн и метотрексат, се прилагат в терапията на възпалителни заболявания на червата за поддържане след ремисия с кортикостероиди. Освен това, той определя увеличаването и ефикасността на анти-TNFα агентите [1].

Чрез метаболизъм азатиопринът се превръща в 6-меркаптопурин и впоследствие в 6-тиогуанин, инхибирайки синтеза на РНК и ДНК, с Т-клетъчна апоптоза. Може да се появят и треска, обрив или артралгия, дозозависими прояви, като в този случай лечението се спира. Може да възникне потискане на хематоформиращия мозък (2-5% от случаите), с левкопения и тромбоцитопения и хепатотоксичност, повишена честота на инфекции и риск от неходжкинов лимфом или немеланомен рак на кожата. Тези две молекули са включени в рискова категория D за приложение по време на бременност. В кърмата те се намират в незначителни количества и могат да се прилагат по време на кърмене [1].

Метотрексат се използва широко при лечението на автоимунни заболявания и новообразувания, като антифолично средство, действащо чрез инхибиране на дихидрофолат редуктазата. Използва се поради своите противовъзпалителни, антипролиферативни и имуномодулиращи ефекти, което води до значително по-висока степен на ремисия от плацебо.

Страничните ефекти включват гадене, повръщане, диария, умора, хепатотоксичност, левкопения и тератогенност. Метотрексат е част от рискова категория X за приложение по време на бременност и е абсолютно противопоказан. Освен това лечението трябва да бъде прекратено поне 6 месеца преди зачеването при жените и 3 месеца при мъжете. Неговото приложение също е противопоказано по време на кърмене, тъй като преминава кръвно-млечната бариера, като се намира в кърмата [1].

Анти-TNFα агенти

Туморният некротизиращ фактор алфа (TNFα) е проинфламаторен цитокин с последици както за възпалителни заболявания на червата, така и за други възпалителни заболявания като ревматоиден артрит или псориазис [1,9].

Одобрените анти-TNFα агенти при лечението на улцерозен колит са инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, а за болестта на Crohn в допълнение към инфликсимаб и адалимумаб се използва и голимумаб [1,9]. Тези молекули индуцират и поддържат ремисия чрез имуномодулиращ ефект и чрез възстановяване на целостта и пропускливостта на чревния епител [4].

Той има добра ефикасност, но е необходимо добро наблюдение на пациентите с откриване на нежеланите реакции и незабавно прекратяване на терапията. В дългосрочен план той има по-добър профил на безопасност от кортикостероидите. Основният риск е развитието на инфекции (особено гъбични или по-рядко срещани) и реактивиране на туберкулоза или хепатит В. Може да възникне и анти-лекарствени антитела, с настъпили реакции на мястото на инжектиране или други реакции. алергичен [1]. Те са част от рискова категория В за приложение при бременни жени, преминават в кърмата в малки количества, но не се абсорбират от храносмилателния тракт на бебето [1].

Антиинтегринови агенти

При възпалително заболяване на червата има непрекъсната инфилтрация на левкоцити на това ниво, придружена от нарушени функции на имунната система. Integr4 интегрините са ключови молекули в процеса на набиране на Т-лимфоцити и тяхната блокада води до намаляване на възпалителния процес [1]. Антиинтегриновите средства са и двете лекарства с второ намерение, след анти-TNFα агенти в биологичната терапия на възпалителни заболявания на червата [1].

Натализумаб е моноклонално антитяло, първоначално одобрено за лечение на рецидивиращо-ремитираща множествена склероза, което има централни ефекти, полезни при множествена склероза и върху червата, като блокира съответно интегрините α4β1 и α4β7. Може да се използва като начална терапия, но също така и за поддържане при умерена или тежка болест на Crohn. Нежеланите реакции, които могат да се появят по време на лечението, са гадене, коремна болка, главоболие, назофарингит и дори обостряне на болестта на Crohn. Що се отнася до употребата му по време на бременност, проучванията са ограничени. Приложението през първия триместър на 164 бременни жени с множествена склероза или болест на Crohn не показва увеличение на честотата на малформации [1,11].

Ведолизумаб е моноклонално антитяло, одобрено за лечение на умерен и тежък улцерозен колит и болест на Crohn. Той специфично блокира α4β7 интегрин, експресиран главно в ендотелни клетки, блокирайки миграцията на Т лимфоцитите в възпалената чревна тъкан. Неблагоприятните ефекти включват назофарингит, артралгия, гадене, главоболие и поради селективно храносмилателно действие повишен риск от стомашно-чревни инфекции. Той е част от категория В за администриране на задачи [1].

заключения

Възпалителното заболяване на червата е сложно, с многофакторна етиология и значително въздействие върху качеството на живот. Правилната диагноза е много важна, тя се основава на подробен клиничен преглед, тъй като няма специфичен тест или диагностичен маркер, ендоскопските доказателства за чревни увреждания заедно с анамнезата са основният начин за диагностика. Има няколко класа лекарства, които могат да се използват при лечението на чревни възпаления, но е важно да се индивидуализира терапията според степента на увреждане на червата и риска от разпространение на лезии.