Терапевтично рефрактерна епилепсия Тествана епикраниална стимулация

Шулце-Бонхаге, Андреас

За „фармакофракционни“ пациенти, използването на високочестотни стимули и приложения с постоянен ток отваря отправни точки за модулиране на мозъчната област, която генерира фокални епилептични припадъци. Нов метод за контрол на припадъците.

Епилепсията е едно от неврологичните заболявания с най-добри резултати от лечението - около две трети от всички пациенти постигат свобода от гърчове чрез медицинска профилактика на гърчове. Въпреки това остават около 20% от генетичните епилепсии и повече от 40% от структурните епилепсии, при които дори с използването на съвременни антиконвулсанти не се постига задоволителен контрол на гърчовете. Ескалацията на терапията чрез комбинирано лечение с високи дози често води до странични ефекти като умора, замаяност или атаксия. Следователно за такива „фармакофракционни“ пациенти използването на нефармакологично лечение е важен вариант.

За това са възможни хирургични лечения на епилепсия или невромодулаторни лечения, използващи мозъчна стимулация. Резултатите от хирургичното лечение на епилепсия са отлични в опитни центрове за епилепсия - в зависимост от причината за епилепсията, свободата на гърчове се постига при 50–80% от пациентите, други се възползват от забележимо намаляване на честотата на пристъпите. За съжаление, само малка част от пациентите с епилепсия са подходящи за това лечение и много страдащи не искат да поемат риска от мозъчна операция (1).

Някои пациенти също не могат да се обсъждат за хирургическа интервенция, тъй като важни функции са разположени в епилептогенните области (например двигателни или езикови) и рискът от влошаване на ежедневните функции е надценен. За тези групи пациенти могат да се обмислят невромодулаторни терапевтични подходи (2, 3).

Форми на невростимулация

За невромодулаторно лечение на епилепсия се използват електрическа високочестотна стимулация (> 50 Hz) и нискочестотна стимулация (или стимулация с постоянен ток).

Високочестотните стимули могат директно да повлияят на дейността на невроните и да потиснат епилептичните модели на разтоварване. Те се използват, наред с други неща, за таламична стимулация (145 Hz) или за реагираща невростимулация на фокуса (100 или 200 Hz). Резултатите от проучването показват, освен непосредствения ефект, увеличаване на ефективността в продължение на месеци до години. Възможно в резултат на променени мрежови свойства. Тези дългосрочни ефекти се наблюдават при всички използвани методи за стимулиране на мозъка и в дългосрочен план водят до ефективност, която изглежда надвишава ефективността на антиконвулсантите.

Стимулацията с ниска честота и постоянен ток (DC) има различни механизми на действие. Докато дългосрочното инхибиране ("дългосрочна депресия") с намалено освобождаване на възбуждащи невротрансмитери се разглежда като механизъм на действие за бавно приложени единични импулси (приблизително при честоти от 0,1-1 Hz), катодното стимулиране с постоянен ток причинява невронална хиперполяризация и по този начин намаляване на скоростта на невронален разряд, модулира освобождаването на инхибиторния невротрансмитер GABA и зависимата от калций синаптична пластичност на глутаматергичните неврони (5).

Както високочестотната стимулация, така и DC стимулацията показват своята ефективност при прекъсване на епилептичната припадъчна активност при опити с животни.

Метод на невромодулация

Стимулацията на блуждаещ нерв, при която 10-ият черепномозъчен нерв в областта на шията се стимулира електрически, е установена повече от 20 години. Това води до широкото освобождаване на норадреналин и серотонин в мозъка, пациентите постигат средно намаляване на честотата на припадъците с около 20-30%. В дългосрочен план ефективността изглежда се увеличава допълнително (4). Честите нежелани реакции са дрезгавост и дразнене на гърлото по време на стимулация.

В Европа също е разрешено стимулиране на предните ядра на таламуса. Целта му е да наруши разпространението на припадъчната активност, особено във фронто- и темпоромезиалната посока, чрез централна превключваща точка в мозъка. Резултати от бъдещо лечение от европейски регистър се очакват в близко бъдеще. Този инвазивен стимулационен метод се използва сравнително рядко в Европа, отчасти поради възможните негативни ефекти върху настроението и паметта.

Стимулиране на епилептичния фокус

Друга концепция за стимулиране е насочена към първоначалната област на епилептична активност. В САЩ за тази цел е одобрено имплантируемо устройство, което непрекъснато следи мозъчната активност и, когато се открие епилептична активност, задейства кратки високочестотни стимулационни изблици, за да прекъсне припадъците. Въпреки че има критики към специфичността на алгоритмите за откриване на припадъци и неясния процент успеваемост на прекъсванията на пристъпите (6), това „стимулиране на реагиращ фокус“ доказа ефективността на електрическата стимулация на епилептичния фокус. При продължително лечение честотата на пристъпите може да бъде намалена наполовина (7) - с отлична когнитивна толерантност (8).

Тази форма на фокусно стимулиране обаче не е налична в Европа и изисква имплантиране на импулсен генератор и електроди в черепната кухина. Следователно изглежда интересно да изпробваме допълнителни подходи за стимулиране на епилептичния фокус.

Стимулациите могат да се извършват и през черепа, при хората обикновено като транскраниална магнитна стимулация (TMS) или като стимулация с постоянен ток (DC). Само 2 от 7 контролирани проучвания установяват значителни ефекти върху честотата на пристъпите след многократна нискочестотна транскраниална магнитна стимулация (9), така че това лечение се счита за безопасно, но се разглежда само в специални отделни случаи. За разлика от транскутанната високочестотна електрическа стимулация, транскраниалната стимулация с постоянен ток се понася добре; пациентът може да почувства началото и края на стимулацията.

Катодните DC стимулации бяха използвани под формата на по-малки амбулаторни терапевтични серии за пациенти с фармакорезистентна епилепсия с ежедневно приложение предимно от 20 минути и ток от 1–2 mA при различни форми на епилепсия. В първата серия от пациенти се наблюдава намаляване на гърчовете при епилептични спазми (10), синдром на Lennox-Gastaut (11), енцефалит на Расмусен (12) и при един пациент с неправилно положение (13), по време на опити за лечение с CSWS/ESES (14) и не показа успех при епилепсии на фронталния лоб (15).

Единственото контролирано проучване (16) е проведено при пациенти с малформации на кортикалното развитие. Дори при еднократна 20-минутна DC стимулация над зоната на фокусиране, имаше значително намаляване на честотата на пиковете в ЕЕГ, което продължи седмици, а при еднофокалните пациенти също намаление на честотата на пристъпите в сравнение с контролната група.

Прилагането на дразнители с постоянен ток се извършва в безопасен диапазон поради избраните интензитети (17, 18) и също се понася когнитивно от здрави индивиди (19).

Епикраниална стимулация за дългосрочно лечение

Имплантируемо устройство е необходимо за продължителна употреба при лечението на пациенти с епилепсия. Понастоящем се тества такова устройство за стимулиране, наречено „EASEE“ (Фигура 1). Това се характеризира с използването на специална конфигурация на електрода и способността да се комбинират различни видове стимули.

1. Електродът: Системата EASEE използва електрод, получен от Лапласовото разположение на концентрични кръгове, за да локализира източниците. С централен електрод и 4 електрода, разположени по въртящ се симетричен начин около него, се постига по-голяма дълбочина на проникване на електрическите полета, което въпреки черепната кост, разположена между мястото на стимулация и мозъка и външното ликьорно пространство индуцира достатъчно токове в моделни изчисления, за да модулира мозъчната активност (Фигура 2).

2. AC стимулация: Устройството може да стимулира фокуса при високи честоти в честотен диапазон до 400 Hz. В настоящото проучване първоначално се използва честота на стимулация от 130 Hz, както често се използва в други устройства за мозъчна стимулация. Тази стимулация се извършва с интензивност, която не се възприема от пациента под формата на кратки изблици от половин секунда всеки. При обща дневна експозиция от само 6 минути, това съответства приблизително на продължителността на стимулацията с РНК системата според публикуваните данни от проучването.

3. DC стимулация: Вариант на стимулация с постоянен ток (ULFA, „асиметрична стимулация с ултра ниска честота“) се прилага под формата на много асиметрична стимулация, за да се избегне корозия на електрода. Тази DC-подобна стимулация се прилага за продължителност от 20 минути на ден, аналогично на изследванията за транскраниална DC стимулация при епилепсия, цитирани по-горе, също с интензитет, който е под прага на възприятие.

Индивидуализацията на лечението става под формата на поставяне върху зоната на епилептичния фокус, което се определя чрез ЕЕГ изследвания или въз основа на налична MR томография.

Клинично проучване "EASEE II"

След като първоначално транскутанните тестови стимули показаха добра поносимост, първото клинично проучване започна през 2019 г. с основната цел да документира дългосрочната безопасност на стимулацията на епикраниалния фокус. Пациенти, които продължават да страдат от фокални епилептични припадъци, въпреки употребата на 2 антиепилептични лекарства, могат да вземат участие. За включване е необходимо регионът на фокуса да е известен въз основа на констатациите на ЕЕГ или ЯМР и пациентите да имат поне 3 месечни, добре документирани гърчове.

Примери за пациенти, които вече са включени, могат да се видят на Фигура 3: ЕЕГ или образни индикации за преобладаващ епилептичен фокус са основата за определяне на мястото на стимулация със съответстващи конкордантни констатации на семиологията на пристъпите.

Първоначалният опит показва, че системата може да се имплантира под скалпа без никакви проблеми и се понася добре от пациентите. Необходими са дългосрочни прогресии, за да се оцени ефективността му при намаляване на честотата или тежестта на гърчовете. Необходими са и допълнителни проучвания, за да се открият най-ефективните форми и параметри на стимулация.

С устройството EASEE епикраниалната стимулация на епилептичните огнища може да се използва за дългосрочно лечение.
Използваемостта както на високочестотни стимули, така и на прилагане на постоянен ток отваря нови подходи за модулиране на мозъчната област, която генерира фокални епилептични припадъци.
Понастоящем пациентите могат да бъдат назначени в подходящи центрове за епилепсия (в допълнение към Фрайбург в Германия, Бон, Франкфурт и Майнц, както и Гент в Белгия) за първите проучвания за лечение.
Тук акцентът е върху документирането на безопасността на терапевтичния подход, но първоначалните данни за ефективността също се записват.
От голям интерес е, че тази минимално инвазивна процедура ще бъде толкова успешна при лечението на фокални епилепсии, колкото американската интракраниално имплантирана система за реагираща невростимулация на епилептичния фокус. ▄

Професор доктор. мед. Андреас Шулце-Бонхаге

Център за епилепсия, Университетска клиника във Фрайбург

Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил консултантски такси, пътни разходи и пари за клинични проучвания от компанията Precicis по сметка на трета страна.