Сърдечни недостатъци от митохондриален произход - Въпрос на диетични лекарства
Пол Бени и Пиер Рустин *
Inserm UMR1141, Hôpital Robert Debré, 48, булевард Sérurier, 75019 Париж, Франция
Структурата на течности на митохондриалната мрежа дава възможност да се осигури по специфичен начин във всички точки на клетката множество метаболитни функции и производството на АТФ. По всяко време структурата на тази мрежа зависи от баланса между явленията на сливане и делене на митохондриите, контролирани от поредица протеини, чието значение започва да се открива в различни физиологични и патологични процеси [1–4] (→).
(→) Вижте Синтезите на C. Sauvanet и др., г-ца n ° 10, октомври 2010 г., стр. 823 и от Е. Сарзи и А. Рьотиг, г-ца n ° 2, февруари 2010 г., страница 171
По този начин е показано, че анормалното съзряване на протеина OPA1 (оптична атрофия 1, динамин-подобна гуанозин трифосфатаза) и получената митохондриална фрагментация са причините за сърдечна недостатъчност при мишки [5]. Тази демонстрация се основава на използването на пет модела мишки, характеризиращи се с хомозиготна делеция на един или и двата (двоен мутант) гени, кодиращи YME1L протеази (i-AAA протеаза) и OMA1 (IM пептидаза), за които е известно, че регулират протеолизата на протеина OPA1 [6]. Това условно заличаване е или повсеместно, засягащо цялото тяло, или специфично за сърдечната тъкан или скелетната мускулатура, или дори едновременно в тези две тъкани.
Жизненоважна роля за протеазата YME1L, която контролира съдбата на протеина OPA1, ключов фактор в митохондриалната морфология
Първоначално, чрез използване на мишка линия, експресираща Cre рекомбиназа 1 под контрола на повсеместния β-актинов промотор, хомозиготна делеция на някоя от дветеYme1l, или отОма1, е получена за първи път във всички тъкани. Докато мишките Oma1 - /- родени по законите на Мендел, без мишки Yme1l -/ - не е жизнеспособен. Всъщност от етап E 8.5 2 ембрионите Ymel1 -/ - показват драматично забавяне на растежа и имат променен сърдечен ритъм. Няма хомозиготни мишки Yme1l -/ - се получава след E 13.5, подчертавайки жизненоважната роля на YME1L.
За да се изследва ролята на YME1L в сърдечната функция, делецията на гена, кодиращ протеина, беше получена по-специално в кардиомиоцитите благодарение на използването на линия от мишки, където Cre-рекомбиназа се експресира само в кардиомиоцитите. Това делеция предизвиква повишена протеолиза на OPA1 от OMA1 пептидазата, което води до фрагментация на митохондриалната мрежа in vivo (Фигура 1). Това води до ускорена смъртност, мишките със сърдечна дисфункция са свързани с намалена фракция на изтласкване на лявата камера 3 поради разширяване на вентрикула, чиято маса се зачита.
Последователност от събития, водещи от делеция на Yme1l до сърдечна недостатъчност при мишки. Делецията на гена, кодиращ протеазата YME1L, води до ускорена протеолиза на протеина OPA1 с, като основно следствие, увеличено делене на митохондриалната мрежа (червени стрелки). Нарушава се сърдечният метаболизъм, което води до неуспех, наблюдаван при мишки с изтриване наYme1l в сърцето (червени стрелки). Допълнителното изтриване наОма1 (зелени стрелки), стабилизатор OPA1, коригира при тези мишки загубата наYme1l в сърцето. Без да действа върху митохондриалната мрежа, увеличаването на баланса мазнини/глюкоза, доставян в сърцето на тези мишки, му позволява да избегне неуспеха. Такава промяна в баланса мазнини/захар може да бъде постигната или чрез диета с високо съдържание на мазнини, или чрез заличаване наYme1l този път в мускула (зелени стрелки). YME1L: i-AAA протеаза; OPA1: оптична атрофия 1; OMA1: IM пептидаза.
Нарушенията, причинени в митохондриалната мрежа на кардиомиоцитите от делецията наYmel1 влияят дълбоко на метаболизма
В кардиомиоцитите отсъствието на YME1L води до фрагментация на митохондриалната мрежа, която след това изглежда пунктирана. Следователно в тези клетки метаболизмът е белязан от намаляване на окислението на мастните киселини, причинено от намаляване на митохондриалното β-окисление, както е показано от общото намаляване на ацилкарнитини 4. Освен това се наблюдава едновременно увеличаване на консумацията на глюкоза от сърцето, което води до метаболитен дисбаланс, наблюдаван при сърдечна недостатъчност [7]. Изтриването наYME1L по този начин причинява дълбока промяна в морфологията на митохондриалната мрежа, достатъчна да повлияе дълбоко на клетъчния метаболизъм и да причини разширена кардиомиопатия, причиняваща преждевременна смърт на животното.
Единственото изтриване наОма1 предпазва от вредните ефекти на изтриването наYme1l
Вредната каскада, свързана с изтриването на „Yme1l дава на OPA1 протеина централна роля, тъй като последният е от решаващо значение за намаляване на митохондриалната фрагментация, увеличена от липсата на YME1L. Тъй като протеолизата на протеина OPA1 зависи от OMA1 протеазата, се търси да се проучи ефектът от двойното делеция наYme1l и D 'Ома1 в кардиомиоцитите. Делецията на втория ген, Ома1, наистина се подозира, че има способността да намалява вредните ефекти от делецията на първия ген, Yme1l. Мутант с двоен нокаут (нокаут), получена чрез повторно използване на системата Cre-Lox, засягаща двата гена, следователно е направен опит и драстично, въпреки липсата на YME1L, генът е отстранен Ома1 предотвратява повишена протеолиза на OPA1 и възстановява нормалната морфология на митохондриалната мрежа. В резултат на това мишките показват сърдечна функция, свързана с устойчивост на стрес, и двете от които са нормални. По този начин разширената кардиомиопатия, която е резултат от заличаването наYme1l може да бъде напълно предотвратено чрез допълнително изтриване наОма1 който блокира протеолизата на OPA1, като по този начин възстановява нормалната морфология на митохондриалната мрежа.