Сложните механизми при болестта на Гоше изясниха обществото на Макс Планк
Сфингозинът забавя ензима GBA2 и по този начин регулира разграждането на мастно-захарните съединения в клетките
Болестта на Гоше е генетично нарушение на липидния метаболизъм. Сфингозинът, съединение, мистериозно като сфинкса, играе ключова роля в това метаболитно разстройство. Учените от изследователския център на Цезар в Бон са разбили някои от сложните регулаторни механизми на болестта. Тези открития могат да допринесат за разработването на ефективни терапии в бъдеще.
Има много различни форми на болестта на Гоше: Някои пациенти страдат от сериозни неврологични разстройства и често умират в детска възраст. Други пациенти са засегнати предимно от разширяване на органите, особено черния дроб и далака. Симптомите могат да бъдат облекчени с помощта на лекарства. Днес е известно, че мутацията в определена генна последователност, така наречената GBA1, е отговорна за заболяването. Озадачаващо е обаче защо една и съща мутация причинява толкова различни симптоми и клинични картини.
Ензимът разгражда мастно-захарните връзки
Учени от изследователската група „Молекулярна физиология“, ръководена от Дагмар Вахтен, разгледаха по-отблизо метаболитните процеси. Генната последователност GBA1 е отговорна за производството на ензима GBA1, който играе важна роля за разграждането на сложни мастно-захарни съединения. Такива мастно-захарни съединения, известни още като гликосфинголипиди, са градивни елементи на клетъчните мембрани. В клетката старите мембранни компоненти непрекъснато се разграждат и заместват с нови. Това разграждане се извършва от лизозомите, клетъчните органели, които изпълняват задачите на инсталация за рециклиране на отпадъци в човешки и животински клетки. Ензимът GBA1 става активен в лизозомите и разделя гликосфинголипидите на по-малки фрагменти.
Ензимът GBA1 не работи правилно при хора с болест на Гоше. В резултат на това лизозомите набъбват и в крайна сметка преливат като кофа за боклук, мастно-захарните съединения се изливат от лизозомите и плуват около клетката. Сега влиза в сила първият авариен план: GBA2 ензимът поема и разделя мастно-захарните връзки извън лизозомите. По време на този процес на разпадане, наред с други неща, се произвежда сфингозин. Сфингозинът е открит преди повече от сто години от немски изследовател, който назовава загадъчното вещество въз основа на египетски сфинкс. За съжаление, сфингозинът е токсичен за клетките. За да се предотврати отравяне на клетките, втори план за спешни случаи регулира активността на ензима GBA2.
Сфингозинът инхибира GBA2
За да изяснят този регулаторен механизъм на клетката и да направят активността на ензима GBA2 измерима, учените използваха трик. Захарно-мастното съединение, което трябва да се разгради, е заменено с аналогично съединение, чието разграждане води до флуоресцентен продукт. Измерването на флуоресценция прави активността на ензима видима. По този начин изследователите установяват, че активността на ензима GBA2 се забавя от сфингозин. Експериментите с живи организми и в епруветката винаги дават едни и същи резултати: колкото по-висока е концентрацията на сфингозин в клетката, толкова по-малко активен е GBA2. Изследователите също така разбраха какъв механизъм стои зад това. Сфингозинът се свързва с GBA2 и по този начин намалява активността на ензима. Този ефект е обратим; веднага щом концентрацията на сфингозин намалее, ензимът GBA2 се връща в старата си форма.
Регулиращите механизми, дешифрирани от учените от Цезар, биха могли да допринесат за разработването на ефективни терапии за пациенти с болест на Гоше в бъдеще. Все още има въпроси без отговор: Защо едни и същи генетични дефекти и биохимични находки причиняват толкова различни клинични картини? Има ли връзка между активността на GBA2 и неврологичните разстройства, които могат да бъдат свързани с болестта на Гоше, и има ли начин да се намесим в разграждането на мастно-захарните съединения в клетката, така че токсичните разпадни продукти като сфингозин да не причиняват щети?