Синдром на Смит-Лемли-Опиц

Синдромът на Smith-Lemli-Opitz (SLOS, RSH синдром или дефицит на 7-дехидрохолестерол редуктаза) е наследствено заболяване, което е свързано с нарушен метаболизъм на холестерола. Проявява се с краниофациални аномалии, умствена изостаналост, шест пръсти и други вродени неврологични нарушения и аномалии в развитието.

Съдържание

Главна информация

През 1964 г. синдромът, открит при трима пациенти, заедно с генетика J. Opitz, е описан от американския педиатър D. Smith и белгийския педиатър L. Lemli, поради което заболяването е кръстено на тях.

Болестта е по-податлива на новородени от кавказката раса - честотата е 1:20 000 - 1:30 000 случая. Синдромът се среща с по-малка честота при представители на азиатската и негроидната раса.

Всеки тридесети човек е носител на мутантния ген.

Момчетата са по-податливи на болестта - съотношението към случаите при момичетата е 3 към 1.

В момента някои изследователи разграничават два типа синдром на SLOS:

  • тип I включва заболяване с множество дефекти в развитието, което е съвместимо с живота;
  • тип II се отнася до заболяване, което се характеризира с ранна смърт.

Разликата между тези форми се крие главно в естеството на мутацията, а не в генетичната хетерогенност.

Причини за развитие

Синдромът на Smith-Lemli-Opitz се причинява от мутации в гена DHCR7, който се намира на 11 в областта q13. 4.

Генът DHCR7 кодира 7-стерол редуктаза, която е необходима за биосинтеза на ензима 7-дехидрохолестерол редуктаза. Този ензим е отговорен за последния етап от производството на холестерол, подобно на мазнини восъчно вещество, което се произвежда в организма (80%) и идва от храната (20%).

Холестерол:

  • при взаимодействие с протеини по време на ембрионалното развитие той контролира ранното развитие на мозъка, гениталиите и крайниците;
  • е структурен компонент на клетъчните мембрани и миелиновите обвивки, които изолират нервните клетки;
  • участва в образуването на жлъчни киселини и производството на стероидни хормони;
  • участва в синтеза на витамин D.

В момента генът DHCR7, който се състои от 9 екзона (кодиращи протеинов синтез и носещ наследствена информация), има повече от 120 мутации, които причиняват SLOS синдром. Среща:

  • точково заместване, при което една азотна основа се заменя с друга;
  • делеция (загуба) на малки участъци от гена;
  • сплайсинг мутации, при които се образува ненормален тип РНК, кодираща наследствена информация.

Най-често се наблюдават мутации в сайтове 4,6,7,9 - именно с тези екзони се свързват до 70% от идентифицираните хетерогенни мутации, а 50% от случаите на заболяването са причинени от четирите най-чести мутации:

  • Мутацията на сплайсинг IVS8-1 G ’-’ C се намира в 13 мутантни алела. Състои се в промяна на последователността на нуклеотидите в ДНК. Той причинява тежка форма на заболяването и неговата хомозиготна форма е ранна смърт. Среща се в 30% от случаите на заболяването при лица с европейски произход.
  • Мутационна мутация T93M, често срещана при хора от средиземноморски произход. Състои се в мутационна промяна в нуклеотидната последователност на ДНК, при която кодиращият тринуклеотид замества аминокиселината треонин в протеина с аминокиселината метионин. В резултат нивото на 7-дехидрохолестерол в кръвната плазма се повишава. Болестта е лека.
  • Мутацията p.W151X, която се наблюдава при 10 мутантни алела на гена DHCR7. Когато е хомозиготна, безсмислената мутация на W151X причинява леталната форма на синдрома на SLOS. Състои се в загуба на способността на кодон (единица от генетичния код) да кодира определена аминокиселина, поради което протеинът придобива нови свойства, инактивира или разгражда.
  • C.964-1GC мутация.