Семейна болест на Алцхаймер FAD4 (PSEN2) - Synevo
Главна информация
Болестта на Алцхаймер е често срещано дегенеративно неврологично заболяване, което прогресира до дифузна прогресивна мозъчна атрофия, клинично проявено чрез загуба на когнитивна функция и поведенчески разстройства. Обикновено се появява след 60-65 години (подтип 2), но има и форми, които започват рано (подтипове 1, 3 и 4). Приблизително 25% от случаите са семейни и от тези 95% са форми с късно начало (на възраст> 60-65 години) и 5% с ранно начало (възраст 4). .
Три семейни форми с ранно начало, причинени от мутации в един от трите гена: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) или PSEN2 (21q31-q42), се разпознават:
1. Болест на Алцхаймер подтип 1 (FAD1) - представлява 10-15% от случаите и се определя от APP генната мутация, която кодира β амилоид А4;
2. Болест на Алцхаймер подтип 3 (FAD3) - представлява 30-70% от случаите с ранно начало и се причинява от мутацията на гена PSEN1, който кодира пресенилин-1;
3. Болест на Алцхаймер подтип 4 (FAD4) - представлява по-малко от 5% от всички ранни форми и се причинява от мутации в гена PSEN2.
Семейната форма с ранно начало е автозомно доминиращо предавана, което означава риск от заболяване за роднини от първа степен от 50%. Това състояние се диагностицира в семейства, които имат повече от един член с БА (обикновено няколко души, засегнати от поколението), в които възрастта на настъпване е постоянно под 60-65 години и най-често настъпва преди 55 години години.
Местоположение на хромозомата
Кодиран протеин
Брой мутации
T и c.2011A> C) може да предизвика така наречената шведска мутация.
Съобщава се за дублиране на APP ген в няколко семейства.
Най-често срещаните мутации в APP гена са изброени в таблицата по-долу 4:
Нуклеотидни промени
АА промени
Болест на Алцхаймер подтип 3 (FAD3) - обикновено се среща през 4-то или 5-то десетилетие от живота, но са докладвани случаи на настъпване на 30 години или след 60 години (появата след 65 години се счита за рядка форма). Прогресията е сравнително бърза (6-7 години) и е свързана с гърчове, миоклонус, речеви нарушения и спастична параплегия.
Генът PSEN1 кодира протеин, състоящ се от 467 аминокиселини, съдържащи между 7 и 10 (вероятно 8) трансмембранни хидрофобни домена.
Пресенилин-1 е протеин, подобен на пресенилин-2, като различните области се намират в амино-крайния край и в цитозолния домен. Протеинът действа като част от гама-секретазния протеолитичен комплекс, което води до образуването на β-амилоид. Presenilin-1 също има функционална хомология с протеин, принадлежащ на C. Elegans, SEL-12, което улеснява сигнализирането, медиирано от Notch/LIN-12. Нокаутираните мишки PSEN1 умират вътреутробно, тъй като имат тежки скелетни нарушения.
Кодиращата област на пресенилин-1 се състои от десет екзона, номерирани от 3 до 12. Екзон 8 и част от екзон 3 могат да се комбинират, причинявайки появата на кратки протеинови изоформи. Понякога може да се вмъкне нов екзон между 10 и 11 екзон.
Промените в гена PSEN1 водят до повишено производство на по-голяма β-амилоидна изоформа, която е невротоксична и склонна към самоагрегация.
Мутации на PSEN1 са докладвани в японски, афроамерикански и африкански семейства. Мутацията на p.Ala431Glu е докладвана в мексикански семейства, а мутация на p.Glu280Ala в колумбийски семейства.
Повече от 40 мутации, водещи до ранни форми са описани в повече от 50 семейства 4 .
АА промени
Болест на Алцхаймер подтип 4 (FAD4) - има начало от 40 до 75 години, но може да има случаи с начало след 80-годишна възраст. Средната продължителност на заболяването е 11 години.
Генът PSEN2 включва 12 екзона и кодира 448 АА протеин, който е хомоложен на пресенилин-1. Presenilin-2 е протеин с 8 трансмембранни домена. Първите 2 екзона кодират 5 'нетранслиран регион.
Мутациите в гените PSEN1 или PSEN2 причиняват прекомерно отлагане на амилоиден β, свързано с неврофибриларна дегенерация, което се състои в образуването на плътни фасцикули в невроните, подредени като бучки и амилоидна ангиопатия.
Мутацията p.Asn141Ile се среща в германска популация на Волга, а мутация p.Met239Val е съобщена при италианска популация 4 .
Нуклеотидни промени
АА промени
Повечето лица, диагностицирани с ранни форми на заболяване, са имали засегнат родител. Тъй като началото обикновено е в зряла възраст и прогресията е бърза, родителите вече не са живи по времето, когато децата им са диагностицирани.
Понякога нито един от родителите не е идентифициран като болен, но роднина от втора степен (чичо, леля и/или баба и дядо) има или е имал БА с ранно начало.
Тъй като BA е генетично разнородна, генетичното консултиране на хора с BA и членове на техните семейства трябва да бъде съобразено с информацията, достъпна за това семейство. В многофакторната форма рискът от заболяване при роднините на пациента може да бъде оценен само емпирично, а по време на консултацията пациентът трябва да бъде информиран, че БА е често срещано състояние и че общият риск за всеки индивид да развие деменция през живота е около 10- 12%. Роднините от първа степен на пациент с БА (единичен случай в семейство) имат кумулативен риск от развитие на болестта от около 15-30%. Този риск е приблизително 2,5 пъти по-висок от основния риск (
За тестване на асимптоматични възрастни в риск в нашата лаборатория се предлагат тестове за мутации в гените PSEN1, PSEN2 и APP. Такива тестове не са полезни при оценка на възрастта на поява, тежестта, вида на симптомите или прогресирането на заболяването.
Тестването на асимптоматични индивиди с риск от заболяване обикновено включва интервюта преди теста, при които се искат причините за теста, индивидуалните познания на пациента за ранно възникнала форма, възможното въздействие на положителните или отрицателните резултати от теста и неврологичния статус. Желаещите да бъдат тествани трябва да бъдат информирани за всички проблеми, които могат да срещнат, свързани със здравето, уврежданията, образованието, дискриминацията, социалното и семейното взаимодействие.
Пренаталната диагноза при бременни жени с висок риск от мутация на PSEN1 е възможна чрез анализ на ДНК, извлечена от фетални клетки, получена чрез амниоцентеза, обикновено извършвана на приблизително 15-18 гестационна седмица или биопсия на хорионни вили на приблизително 10-12 гестационна седмица. . Мутациите, причиняващи заболяването, трябва да бъдат идентифицирани преди пренаталното изследване при засегнат член на семейството 1; 3; 4 .
Препоръки за извършване на генетичен тест
● установяване на диагнозата при засегнатите лица (препоръчително е да започне тестване за мутации на PSEN1);
● тестване на високорискови възрастни роднини с прогностични цели (проникването на мутациите на PSEN1 е завършено до 65-годишна възраст; проникването на мутациите на PSEN2 е
Събран образец - кръвта ще дойде 5 .
Контейнер за прибиране на реколтата - вакуутан, съдържащ EDTA като антикоагулант 5 .
Количество реколта - 5 ml кръв 5 .
Причини за отхвърляне да опиташ - използване на хепарин като антикоагулант; коагулирани или хемолизирани проби 5 .
Тествайте стабилността - 7 дни при 2-8ºC 5 .
Метод - секвениране на всички екзони на гените PSEN2 + анализ на MLPA делеции/дублирания 5 .
1. KOWALSKA A. Генетична основа на невродегенерацията при фамилна болест на Алцхаймер. В Пол. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.
2. Лаборатор Synevo. Специфични препратки към използваната работна технология през 2010 г. Тип на справка: Каталог.