Сапроптерин, използван за лечение на фенил кентонурия

Ние използваме бисквитки, за да развиваме непрекъснато DAZ.online и да го адаптираме все по-добре към вашите нужди. DAZ.online се финансира чрез реклама и за това също са определени бисквитки. Следователно използването на сайта е възможно само със съгласието за използването на бисквитки. Подробности за използването на бисквитките можете да намерите в нашата политика за поверителност.

сапроптерин

Ние използваме бисквитки, за да подобрим вашето изживяване и да предоставим персонализирано съдържание. Ние се финансираме от реклама, която също се нуждае от бисквитки. Следователно, за да използвате DAZ.online, трябва да се съгласите с използването на бисквитки.

"Жалко! Но DAZ.online не може без бисквитки изцяло, включително защото се финансираме от приходи от реклама. Следователно понастоящем не можете да използвате DAZ.online без това съгласие.

Съжаляваме, но нямате достъп до DAZ.online, без да се съгласите с използването на бисквитки.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 17/2009
  • Сапроптерин за .

Лекарства и терапия

Фенилкетонурията е вродено нарушение на метаболизма на аминокиселините, което се наследява по автозомно-рецесивен начин и води до необичайно високи нива на фенилаланин в кръвта (хиперфенилаланинемия).

Болестта засяга 1 на 8000 новородени и може да причини тежки мозъчни увреждания при кърмачета и малки деца и неврологични увреждания при по-възрастни пациенти. В индустриализираните държави има около 50 000 пациенти с това заболяване.

Липсва ензимът фенилаланин хидроксилаза

Засегнатите не могат да разградят основната аминокиселина фенилаланин, тъй като им липсва ензимът фенилаланин хидроксилаза или защото тя не е достатъчно активна. Този ензим превръща фенилаланин в аминокиселината тирозин.

Тирозинът е необходим за биосинтеза на невротрансмитера допамин, тиреоидните хормони, но също така и за образуването на пигмента меланин.

Последицата от ензимния дефект е повишените нива на фенилаланин в кръвта, а кетоните фенилпируват, фенилацетат и фенил лактат се екскретират все повече в урината като алтернативни продукти на разграждане, което дава името на болестта.

Важен коензим на фенил хидроксилаза е тетрахидробиоптерин (BH4). Около 2% от пациентите имат атипична фенилкетонурия, при която метаболизмът на този коензим е нарушен.

Нарушение на мозъчното развитие

Ако не се лекува, излишъкът от фенилаланин води до увреждане на мозъчното развитие с предимно тежки нарушения на психичното развитие. Защо фенилкетонурията възпрепятства развитието на мозъка не е известно. Обсъжда се дали повишеното количество фенилаланин отблъсква други аминокиселини в състезанието за транспортния капацитет за преминаване на кръвно-мозъчната бариера. От една страна, това може да доведе до нарушаване на собствения протеинов синтез в мозъка на организма, а от друга страна, синтезът на различни невротрансмитери може да бъде нарушен.

Липсата на меланин също води до забележимо светъл цвят на кожата. Поради това децата често са светло руси и имат сини или червени очи.

История на фенилкетонурия

През 1934 г. норвежкият лекар Ивар Асбьорн Фелинг за първи път демонстрира повишена екскреция на фенилпировиновата киселина в урината с железен (III) хлорид при пациенти с умствени увреждания („тест на Фьолинг“). През 1947 г. Г. А. Джервис открива действителния дефект в превръщането на фенилаланин в тирозин. Следващият крайъгълен камък е въвеждането на диета с ниско съдържание на фенилаланин за лечение на болестта от германския педиатър Хорст Бикел през 1953 г. Десет години по-късно американският микробиолог Робърт Гатри позволява лесно да се открие повишена концентрация на фенилаланин в кръвта с разработения от него тест за бактериално инхибиране. Определянето може да се направи от кръвни капки, изсушени върху филтърна хартия, което прави метода подходящ и за масово скриниране.

Навременната диета предотвратява увреждането

Болестта може да бъде открита при новородени чрез обикновен сериен преглед. След това симптомите могат да бъдат предотвратени чрез започване на диета с ниско съдържание на протеини с много ограничен прием на фенилаланин, който трябва да се спазва цял живот.

Нормалните нива на фенилаланин в плазмата са между 60 и 120 µmol/l (1 до 2 mg/dl), хиперфенилаланиновата анемия е между 120 и 600 µmol/l (2 до 10 mg/dl). Съгласно препоръките на работната група за детски метаболитни нарушения (APS), плазмените нива трябва да бъдат от 42 до 240 µmol/l (0,7 до 4 mg/dl) до 10-годишна възраст и 42 до 900 µmol/l до 16-годишна възраст ( 0,7 до 15 mg/dl) и след това под 1200 µmol/l (под 20 mg/dl).

Избягвайте храни, които съдържат протеин

Тъй като фенилаланинът е компонент на всички диетични протеини, пациентите трябва да избягват храни, които съдържат протеини и преди всичко да избягват животински храни като месо, риба, млечни и яйчни продукти. Тъй като аспартамът съдържа и фенилаланин, нискокалоричните продукти, подсладени с аспартам, винаги трябва да бъдат обозначени с думите „съдържа източник на фенилаланин“. Тъй като дори пшеницата и други зърнени продукти съдържат много растителни протеини, има печени изделия и тестени изделия, приготвени от специално брашно с ниско съдържание на протеини за пациентите. За да компенсирате липсата на незаменими аминокиселини, трябва да консумирате и специална аминокиселинна смес.

Не всички пациенти са засегнати еднакво. Активността на фенилаланин хидроксилазата е ограничена в различна степен в зависимост от вида мутация. Следователно количеството протеин, което може да се абсорбира, без нивото на фенилаланин да се повиши над целевия диапазон, варира при всеки пациент.

Фенилаланин хидроксилазен кофактор

Досега в Европа не е одобрено лекарство за лечение на фенилкетонурия.

Сапроптеринът е синтетична форма на коензима тетрахидро-

Твърди се, че новата активна съставка повишава активността на дефектната фенилаланин хидроксилаза при пациенти с фенилкетонурия, която може да бъде повлияна от BH4, и по този начин достатъчно увеличава или възстановява окислителния метаболизъм на фенилаланин.

Казва се, че сапроптеринът дава възможност на засегнатите да ядат до голяма степен нормална храна. Сапроптеринът може да улесни живота особено на децата и юношите, които трябва да се придържат към по-строга диета от възрастните.

Профил: Sapropterin

Търговско наименование: Куван

Производител: Merck Pharma GmbH, Дармщат

Дата на изпълнение: 1 април 2009 г.

Състав: Всяка таблетка за перорален разтвор съдържа 100 mg сапроптерин дихидрохлорид (еквивалентно на 77 mg сапроптерин). Помощни вещества: манитол (Е 421), калциев хидроген фосфат, кросповидон тип А, аскорбинова киселина (Е 300), натриев стеарил фумарат, рибофлавин (Е 101).

Размери на пакета, цени и PZN: 30 таблетки, 800,22 евро, PZN 9012789; 120 таблетки, 3171,95 евро, PZN 9012795.

Клас на материала: Други средства за храносмилателната система и метаболизма. ATC код: A16AX07.

Индикация: Sapropterin е показан за лечение на хиперфенилаланинемия при възрастни и деца на възраст над четири години с фенилкетонурия, ако е доказано, че се повлияват от такава терапия. Сапроптерин е показан също за лечение на хиперфенилаланинемия при пациенти с дефицит на тетрахидробиоптерин (BH4), за които е доказано, че реагират на такава терапия.

Дозировка: Сапроптеринът винаги трябва да се приема като еднократна доза с храна по едно и също време на деня, за предпочитане сутрин, разтворен във вода. Началната доза сапроптерин при пациенти с фенилкетонурия е 10 mg/kg телесно тегло веднъж дневно и обикновено се определя в диапазона от 5 до 20 mg/kg на ден. Началната доза сапроптерин с дефицит на BH4 е 2 до 5 mg/kg телесно тегло веднъж дневно и може да бъде увеличена до 20 mg/kg на ден.

Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества.

Странични ефекти: Много чести: главоболие, ринорея. Чести: ларингофарингеална болка, назална конгестия, кашлица; Диария, повръщане, коремна болка; Хипофенилаланинемия.

Взаимодействия: Дори ако едновременната употреба на инхибитори на дихидрофолат редуктаза (напр. Метотрексат, триметоприм) все още не е проучена, тези лекарства могат да повлияят на метаболизма на BH4. Препоръчва се повишено внимание при едновременна употреба на сапроптерин с което и да е средство, включително локално използвано, което индуцира вазодилатация чрез въздействие върху разграждането на азотен оксид (NO) или неговите ефекти, включително класически донори на NO, инхибитори на фосфодиестераза тип 5 и миноксидил. Препоръчва се повишено внимание при пациенти, лекувани едновременно с леводопа, тъй като това може да доведе до повишена възбудимост и раздразнителност.

Предупреждения и предпазни мерки: Пациентите, лекувани със Sapro-pterin, трябва да продължат да спазват диета с ниско съдържание на фенилаланин и да се подлагат на редовни клинични прегледи. Постоянна или периодична неизправност на пътя на разграждане на фенилаланин-тирозин-L-дихидроксифенилаланин (DOPA) може да доведе до неадекватен синтез на протеин и невротрансмитер. В случай на заболяване се препоръчва посещение на лекар, тъй като нивата на фенилаланин в кръвта могат да се повишат. Сапроптерин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, склонни към гърчове. Сапроптерин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, едновременно лекувани с леводопа, тъй като комбинираната терапия със сапроптерин може да причини повишена възбудимост и раздразнителност.

Добре ефективен през устата

Сапроптеринът винаги се приема като еднократна доза с храна по едно и също време на деня, за предпочитане сутрин, разтворен във вода. За да се оптимизира терапевтичният ефект, може да е необходимо да се вземе общата дневна доза в две до три частични количества, разпределени през деня.

След перорално поглъщане на разтворената таблетка, сапроптеринът се абсорбира и максималната плазмена концентрация (Cmax) се достига три до четири часа след гладуването. Сапроптерин дихидрохлорид се метаболизира предимно в черния дроб до дихидробиоптерин и биоптерин. След перорално приложение той се екскретира главно с фекалиите и само малко количество с урината.

Една таблетка съдържа 100 mg сапроптерин. Началната доза сапроптерин при пациенти с фенилкетонурия е 10 mg/kg телесно тегло веднъж дневно и обикновено се определя в диапазона от 5 до 20 mg/kg на ден. Началната доза сапроптерин с дефицит на BH4 е 2 до 5 mg/kg телесно тегло веднъж дневно и може да бъде увеличена до 20 mg/kg на ден.

Задоволителен отговор е спад в нивата на фенилаланин в кръвта с повече от 30% или терапевтична целева стойност, индивидуално определена за пациент от лекуващия лекар. Пациентите, които не постигнат тази цел по време на описаната едномесечна фаза на теста, трябва да бъдат класифицирани като неотговарящи и не трябва да получават допълнителна терапия със сапроптерин.

Само между 30 и 70% от всички пациенти с фенилкетонурия реагират на лечение със сапроптерин. Сапроптеринът вероятно ще бъде особено ефективен, когато има мутации в кофакторните места за свързване на гена на фенил хидроксилазата. Стрес тестът BH4 може да предостави информация дали пациентът реагира на лечение със сапроптерин.

В няколко рандомизирани, плацебо контролирани проучвания фаза III при пациенти с фенилкетонурия, сапроптерин намалява нивата на фенилаланин в кръвта и повишава непоносимостта към фенилаланин в храната.

Странични ефекти: главоболие и ринорея

Нежелани реакции се наблюдават при приблизително 35% от 579 пациенти, лекувани със сапроптерин дихидрохлорид (5 до 20 mg/kg дневно) в клинични проучвания. Най-честите са главоболие и ринорея. Ларингофарингеална болка, назална конгестия и кашлица, както и диария, повръщане и коремна болка са чести.

BH4 е кофактор в NO синтетаза. Препоръчва се повишено внимание при използване на сапроптерин едновременно с всяко средство, включително и за локално приложение, което индуцира вазодилатация чрез въздействие върху разграждането на азотен оксид (NO) или неговите ефекти, включително класически донори на NO (напр. Глицерол трихидрат, Изосорбид динитрат, нитропрусид натрий, молсидомин), фосфодиестера инхибитори от тип 5 (PDE-5 инхибитори) и миноксидил.

източник

Техническа информация от Kuvan ®, към декември 2008 г.

Прес съобщение от Merck, Дармщат, 26 септември 2008 г.