Рофлумиласт - фармацевтична критика - Infomed Online
Рофлумиласт
Рофлумиласт (Daxas®) се препоръчва за орално лечение на хронична обструктивна белодробна болест.
Химия/фармакология
Рофлумиласт е селективен и конкурентен инхибитор на фосфодиестераза тип 4 (PDE-4). Този ензим, който катализира превръщането на цикличния аденозин 3 ', 5'-монофосфат (cAMP) в неактивен аденозин 5'-монофосфат (AMP), се среща във възпалителни клетки и в клетки на белодробната тъкан (бронхиален епител, фибробласти и гладкомускулни клетки) . Индуцираното от рофлумиласт PDE-4 повишава вътреклетъчната концентрация на сАМР, което изглежда благоприятно влияе върху възпалителните и други процеси, протичащи при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Рофлумиласт няма пряк бронходилататорен ефект. Механизмът на действие на рофлумиласт е подобен на този на теофилин (Unifyl® и др.), Но също така по-малко специфично инхибира други фосфодиестерази. (1,2)
Фармакокинетика
След прием на рофлумиласт отнема 1 час, за да достигне пиковите плазмени нива. Биологичната наличност е 80%. Основният път на разграждане на рофлумиласт е CYP3A4- и CYP1A2-медиирано окисление, което произвежда рофлумиластов N-оксид. Този метаболит също е фармакологично активен и допринася значително за ефекта, тъй като постига значително по-висока концентрация-време продукт от изходното вещество. Рофлумиласт-N-оксидът се деалкилира главно чрез CYP3A4 и след това се глюкуронира. 70% от окончателното елиминиране се извършва през бъбреците. Средният полуживот на рофлумиласт и рофлумиласт-N-оксид е съответно 17 и 30 часа. „Общото инхибиране на PDE-4“ (концепция, основана на математическа формула, с която по принцип се изразява общата експозиция на рофлумиласт плюс N-оксид на рофлумиласт) се увеличава с 20 до 90% при лека до умерена чернодробна недостатъчност; Това "общо 'PDE-4 инхибиране" също се увеличава до известна степен при възрастните хора и жените, докато при пушачите е леко намалено. (2,3)
Клинични проучвания
В проучване за установяване на дозата с 1411 души, рофлумиласт е тестван в две дози (250 или 500 mcg/ден). След 24 седмици беше определен първият втори капацитет (FEV1) след бронходилатация: в сравнение с плацебо, разликата беше +74 ml при по-ниската доза рофлумиласт и +97 ml при по-високата доза.Оценява се и качеството на живот на базата на „Св. George’s Respiratory Questionnaire ”, въпросник, който се използва за класифициране на белодробните симптоми и произтичащите от това ограничения в ежедневието по скала от 0 до 100; От клинична гледна точка 4 точки се считат за незначителни, 8 точки за умерени и 12 точки за съществени. (4) В това проучване броят на точките намалява с 3,4 при по-ниска доза рофлумиласт и 3,5 при по-висока доза и с плацебо с 1,8, което не означаваше значителна разлика. (5)
При 1513 души стойността на FEV1 след бронходилатация се променя значително с рофлумиласт (500 mcg/ден) в сравнение с плацебо в рамките на една година. Честотата на обостряния на ХОББ, която изисква системно лечение със стероиди или хоспитализация, също е регистрирана; това беше 0.86 обостряния на човек-година за рофлумиласт и 0.92 за плацебо, което не беше значително. (6)
Фокусът на клиничните тестове беше върху две проучвания, които също продължиха 1 година. Те следваха същия протокол и бяха публикувани заедно. Включени са общо 3091 души, при които хроничната обструктивна белодробна болест е свързана с кашлица и храчки и е довела до поне едно обостряне през предходната година. Ако резултатите от двете проучвания бяха събрани, се появи следната картина: Първият-втори капацитет преди вдишване на бетамиметик се увеличи от 1010 на 1050 ml с рофлумиласт (500 mcg/ден) и от 1020 на 1011 ml при плацебо. Обострянията със симптоми на умерена до тежка тежест бяха преброени за рофлумиласт 1,14 и за плацебо 1,37 на човек годишно, което беше статистически значимо (при обострянията, водещи до приемане в болница, разликата беше 0,12 срещу 0,15 на човек годишно) )
В две проучвания рофлумиласт е тестван в комбинация с дългодействащи бронходилататори: в едно (n = 933) е използван салметерол (Serevent®, 50 mcg/ден), а в друго (n = 743) тиотропиум (Spiriva®, 1 -време 18 мкг на ден). Освен краткодействащи аварийни бетамиметици, не са разрешени други специфични лекарства за ХОББ. Промяната в капацитета първа-втора, измерена преди вдишване на бетамиметик, беше установена като основна крайна точка. След 24 седмици беше +39 ml с комбинацията рофлумиласт/салметерол, -10 ml само със салметерол, +65 ml с комбинацията рофлумиласт/тиотропий и -16 ml само с тиотропий.Честотата на обостряния на ХОББ също беше записана, при което И в двете проучвания няма значителна разлика между рофлумиласт и контролни групи. (8)
нежелани ефекти
Страничните ефекти на рофлумиласт се фокусират върху стомашно-чревни оплаквания (гадене, диария, коремна болка); това също включва загуба на апетит и тегло, което средно е около 2 кг при едногодишните проучвания.
Освен това при рофлумиласт са наблюдавани главоболие, световъртеж, болки в гърба, грипоподобни симптоми, безсъние, нервност, тревожност, депресия и в отделни случаи самоубийство.
Карциномите на носната лигавица са възникнали при хамстери с рофлумиласт, които изглежда се дължат на канцерогенен епоксид, който може да възникне след отделяне на аминодихлоропиридин от молекулата на рофлумиласт. Не е категорично изяснено дали това е специфичен за даден вид ефект или тези метаболити могат да възникнат в съответна степен при хората. (1,2)
Инхибиторите на CYP3A4 (някои макролиди и азолни антимикотици) и на CYP1A2 (флувоксамин = Floxyfral® и др.) Водят до повишена експозиция на рофлумиласт и рофлумиласт-N-оксид. В комбинация с мощни индуктори на цитохром (рифампицин, карбамазепин и др.), Може да се очаква намален ефект на рофлумиласт. (1,3)
Дозировка, приложение, разходи
Рофлумиласт (Daxas®) се предлага като таблетки от 500 mg. Тази доза трябва да се приема веднъж дневно. Рофлумиласт е предназначен като допълнително лечение за хронична обструктивна белодробна болест, когато се наблюдават чести обостряния въпреки инхалаторните лекарства; Лекарството не е одобрено за бронхиална астма. Може да отнеме няколко седмици, докато се появят ефектите.
В случай на предишни психиатрични заболявания, рофлумиласт трябва да се използва само след претегляне на възможните рискове. Напредналата чернодробна недостатъчност, както и бременността и кърменето се считат за противопоказания.
Рофлумиласт се възстановява от здравни застрахователи и струва 78,55 швейцарски франка на месец. С теофилин (600 mg/ден), другото перорално приложение на ХОББ, месечната цена е 18,10 CHF.
коментар
На пръв поглед рофлумиласт може да се разглежда като полезно лекарство за тежка ХОББ, тъй като обещава да подобри капацитета за първа секунда и да намали степента на обостряния. При по-внимателно разглеждане обаче човек стига до по-трезва преценка. По отношение на капацитета първа-втора, например, разликата между рофлумиласт и плацебо не достига стойността от 120 ml в нито едно проучване, което експертите класифицират като клинично значимо. (9) За да се предотврати тежко обостряне, водещо до хоспитализация, поне 30 души трябва да приемат рофлумиласт за една година. Въпреки това може да се предположи, че този „брой, необходим за лечение“ ще бъде по-висок за оптимално лекуваните пациенти с ХОББ; тъй като рофлумиласт все още не е изследван при хора, които са били под обширна инхалационна терапия с дългодействащи бронходилататори и стероид. Сравнение с теофилин, който би представлявал алтернатива на рофлумиласт, също липсва за цялостна оценка. (9) Фактът, че страничните ефекти са не само обезпокоителни субективно, но - с честата загуба на тегло или възможни психиатрични проблеми - също тези, които пораждат безпокойство от обективна гледна точка, засилва впечатлението, че рофлумиласт трябва да бъде оставен настрана.