Резюме 1330 Защита срещу инсулинова резистентност и затлъстяване чрез делеция на сфингозин-1-фосфата

Въведение: Захарният диабет тип 2 (T2DM) е едно от най-често срещаните хронични заболявания във всички индустриализирани страни.ДМ е тясно свързан със затлъстяването и решаващ рисков фактор за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Въпреки големите пробиви в ранното откриване и терапия, са необходими нови фармакологични терапии, особено тези, които се отнасят до свързания с DM сърдечно-съдов риск. Биоактивният сфинголипиден сфингозин-1-фосфат (S1P) се среща в плазмата главно в HDL и има решаващи вазоактивни, антихипертензивни и кардиопротективни свойства както директно, така и в контекста на исхемична предварителна подготовка. В същото време сфинголипидите играят важна роля в редица метаболитни заболявания. Участието на S1P и неговите рецептори в патогенезата на DM и затлъстяването, предизвикано от диета (DIO), е до голяма степен неизвестно.

резюме

Хипотеза: Промените в метаболизма на S1P играят причинно-следствена роля в патогенезата на DIO и инсулиновата резистентност.

Методи: Генетично повишаване на плазмените концентрации на S1P и тъканните S1P в мишките поради индуцируема от тамоксифен глобална делеция на S1P лиаза, единственият ензим, отговорен за необратимото разграждане на S1P (мишки actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox). Анализ на метаболизма на глюкозата и инсулина чрез тестове за толерантност към глюкозата (GTT) и тестове за толерантност към инсулин (ITT) при нормална и висококалорична мастна диета (HFD). Мас спектрометрия (LC-MS/MS) за сфинголипиди. Хистоморфометрия за размера на адипоцитите. ЯМР за анализ на цялото тяло на мастната тъкан.

Резултати: Делецията на S1P лиаза води до намаляване на теглото (8%) при нормалнокалорична диета, което е придружено от намаляване на бялата мастна тъкан (WAT), намаляване на концентрацията на лептин в плазмата, намаляване на средния размер на адипоцитите и потискане на специфичните за мастната тъкан гени за диференциация (LPL, CD36, PPARγ, CEBPα). В допълнение, животните с дефицит на S1P лиаза имат значително по-добър толеранс към глюкозата и повишена чувствителност към инсулин в сравнение с контролните животни. Както се очакваше, контролните животни натрупаха огромно тегло по време на HFD (24%) и тяхната перогонадна WAT се увеличи със 127%. За разлика от това, при S1P лиазодефицитни животни, нито телесното тегло, нито теглото на WAT, нито размерът на адипоцитите се променят. По време на HFD контролните животни развиват патологичен глюкозен толеранс и обширна инсулинова резистентност, което в крайна сметка води до намаляване на концентрацията на инсулин в плазмата. За разлика от тях, глюкозният толеранс, инсулиновата чувствителност и нивото на инсулин остават непроменени при дефицит на S1P лиаза при HFD. В момента се характеризират отговорните механизми и S1P рецепторите.

Заключение: Модификациите на нивата на S1P in vivo предпазват от DIO и инсулинова резистентност и биха могли да представляват основата за нови терапевтични и превантивни подходи за T2DM. Връзката между антидиабетогенните и кардиопротективните S1P ефекти може да осигури нови терапевтични възможности за сърдечно-съдови заболявания, свързани с T2DM.