Резистентност към химиотерапия
Ако туморът е нелечим, определена част от злокачествените клетки трябва да са устойчиви на лечение. Клетъчната резистентност, която е клинично очевидна по време на първоначалното лечение, се нарича de novo резистентност. Ако в резултат на лечението нерезистентните клетки първо умрат в тумора, такава резистентност се нарича придобита.
De novo резистентността може да бъде генетично обусловена (т.е. клетките първоначално са резистентни) или да възникнат в резултат на факта, че лекарствата не са в състояние да действат върху целевите клетки поради наличието на бариери, например кръвно-мозъчни (т.е. злокачествени клетки са във фармакологичен "приют").
De novo генетичната резистентност към лекарства е свойство на отделна клетка, което се предава на нейните потомци
Една от добре проучените форми на генетична резистентност е свързана с появата на ненормален механизъм за транспортиране на лекарства, в резултат на което или намаляването на навлизането на противоракови лекарства в клетките, или увеличаването на освобождаването на тези лекарства от клетките през клетъчната мембрана . Веществата носители могат да бъдат предимно естествени продукти, например растителни алкалоиди (антрациклини, епиподофилотоксини, алкалоиди на винка и паклитаксел). Множествена лекарствена резистентност възниква от точкова мутация или усилване на гена mdr 1. Генът mdr е член на функционално разнообразното ABC суперсемейство, чиито гени кодират трансмембранни транспортни протеини и йонни канали, включително гени за мембранна протеинова резистентност и муковисцидоза.
Много лекарства се задържат в клетките, след като се променят или активират, например след добавяне на фосфатни групи към нуклеозиди (цитарабин) чрез киназа или полиглутаминиране на метотрексат. Липсата или намаляването на нивото на съответните ензими намалява задържането на тези вещества в клетката и може да доведе до de novo резистентност.
Фармакологичните "приюти" са отделения, недостъпни за лекарства, защитени от кръвно-мозъчни и кръвни бариери
Фармакологични „приюти“ могат да бъдат създадени при солидни тумори поради факта, че кръвоснабдяването и дифузията на лекарства (съответно достъпът им до туморни клетки) е ограничен от така наречената „палисада“ (разположение на туморните клетки в последователни редове). Неподходящата локална ацидоза също може да доведе до резистентност. Извънклетъчната ацидоза вътре в тумора може да причини йонизация на лекарства с ниска CA стойност (например в случая на доксорубицин) и да намали тяхното проникване в клетките през мембраната.
Придобитата лекарствена резистентност никога не се развива в нетуморни клетки
Придобитата резистентност към противоракови лекарства е неточен термин, тъй като не позволява диференциране на първоначално съществуващата генетична резистентност, която става очевидна едва след смъртта на чувствителни клетки и придобита генетична резистентност, всъщност предизвикана от самата химиотерапия или възникнала спонтанно по време на лечението. Придобитата резистентност никога не се развива в нормалните клетки, но е свойство на нестабилния изменяем геном на трансформирани злокачествени клетки. В клинични условия придобитата резистентност означава, че терапевтичното съотношение (съотношението между минималните терапевтични и токсични дози) не е стабилно.