Реактивиране на хепатит В по време на имуносупресия - Swiss Medical Journal
обобщение
Въведение
Вирусът на хепатит В (HBV) е основна причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Около една трета от населението на света има серологични доказателства за настояща или минала инфекция с HBV и 5% от населението, или 350-400 милиона души, са хронични носители на HBV повърхностния антиген (HBsAg). 1 В Европа разпространението на хроничната HBV инфекция варира от 0,1% в Ирландия до 7% в някои части на Турция. 2 В Швейцария разпространението на хроничната HBV инфекция се оценява на 0,7%. 3
Естествената история на HBV зависи от сложното взаимодействие между вируса и имунната система на гостоприемника. По този начин по-малко от 5% от имунокомпетентните възрастни, заразени с HBV, ще развият хроничен хепатит В, докато до 90% от заразените в перинаталния период ще прогресират до хронична инфекция. 4
Поради това взаимодействие между гостоприемника и вируса, всяка ситуация, която намалява имунитета на гостоприемника, например въвеждането на имуносупресивни лекарства, е изложена на риск да доведе до реактивиране на HBV. Клиничните последици от тази вирусна реактивация понякога са нула, но могат да доведат и до тежък остър вирусен хепатит, усложнен от хепатоцелуларна недостатъчност или дори смърт.
Като се има предвид високото разпространение на HBV и рискът от вирусно реактивиране по време на въвеждането на имуносупресори, всеки лекар от първичната помощ трябва да е запознат с основите на лечението на тези пациенти.
Някои определения
Реактивирането на HBV е добре дефиниран синдром, характеризиращ се с увеличаване на HBV виремия (обикновено над 1 log10 IU/ml) при пациент, за когото е известно, че има хронична или дори „излекувана“ HBV инфекция (положителни анти-HBs антитела). 5 Една от честите причини за реактивиране на HBV е намаляване на имунитета на гостоприемника, например чрез имуносупресивни или свързани с ХИВ лекарства.
Това вирусно реактивиране може или не може да бъде последвано от огнище на хепатит, което ще се прояви клинично като повишаване на трансаминазите (обикновено дефинирано над три пъти над изходното ниво) и хистологично от възпаление и некроза на чернодробния паренхим. 5
Патофизиология
HBV е ДНК вирус с кръгов, частично двуверижен геном. Генът S кодира повърхностния антиген (HBsAg). Генът C кодира основния антиген (HBcAg), докато предварителният протеин ще се превърне в e антиген (HBeAg). Други региони кодират вирусна полимераза и протеин X.
При имуносупресирани пациенти естествената история на хронична HBV инфекция може да се различава от имунокомпетентния пациент. Механизмите, водещи до вирусни реактивации при имуносупресия, са напълно разбрани, но включват намаляване на имунния отговор, съдържащ вирусна репликация и чувствителен към кортикостероиди сегмент във вирусна ДНК, стимулираща вирусна репликация и транскрипция. 7
Ситуации, свързани с реактивиране на HBV
Много клинични ситуации са свързани с реактивиране на HBV, включително коинфекция с HIV, естествената история на хронична HBV инфекция, инфекция с други хепатотропни вируси и в крайна сметка имуносупресия. Тук ще се съсредоточим върху имуносупресията, особено в контекста на имуносупресивните лекарства за контрол на автоимунни заболявания или онкологична химиотерапия.
Химиотерапия
В една от първата проспективна поредица, публикувана през 1991 г., от 100 китайски пациенти, получаващи индукционна химиотерапия за лимфом, 48% от предишните HBsAg положителни пациенти и 3% от HBsAg-отрицателните пациенти развиват реактивация на HBV. Сред 27-те HBsAg-позитивни пациенти, реактивирането на HBV е свързано с жълтеница, хепатоцелуларна недостатъчност и смъртност съответно при 22, 4 и 4%. 8 Мъжкият секс е единственият фактор, свързан с риск от повторно активиране. Неотдавнашен систематичен преглед, включващ четиринадесет проучвания и 475 HBsAg-позитивни пациенти, получаващи химиотерапия без HBV профилактика, показа среден процент на реактивация от 33% (24-88%) и смъртност, свързана с реактивиране на HBV от 7%. 9
Ритуксимаб, анти-CD20 моноклонално антитяло, използвано в онкохематологията, ревматологията и имунологията, създава висок риск от реактивация на вируса В. Ретроспективно проучване на 115 пациенти, лекувани за лимфом с режими на базата на ритуксимаб, показва 80% рецидив на HBV честота при десет HBsAg положителни пациенти, включително една смърт. 10 Освен това 4,2% от HBsAg отрицателните пациенти също развиват HBV пристъпи, два от които водят до смърт (2,1% от HBsAg-отрицателните пациенти).
Друг основен рисков фактор за реактивиране на HBV е алогенната трансплантация на костен мозък. При HBsAg-позитивни пациенти вирусното реактивиране на HBV е почти универсално. 11 Съществуват и съобщения за „обратна сероконверсия“, която представлява загуба на HBc и HBs антитела и поява на HBV виремия и HBsAg. Имайте предвид, че при пациенти с трансплантация на костен мозък, вирусната реактивация, както и обратната сероконверсия се появяват по-късно, до 1-3 години след трансплантацията на костен мозък. 5
Имуносупресия за неонкологична патология
Реактивирането на HBV е рядко в контекста на лечение с азатиоприн или ниски дози кортикостероиди. Описани са обаче няколко случая на тежки или дори фатални обостряния в контекста на лечението с метотрексат, особено когато лечението е прекратено. 5.12
HBV вирусната репликация се увеличава с лечението с кортикостероиди. По време на лечението вирусната репликация се увеличава и след това намалява, когато лечението бъде спряно. Това намаление се придружава от увеличаване на трансаминазите с пик на 4-6 седмици след спиране на кортикостероидната терапия. 13
Биологичните лечения се използват в ревматологията, дерматологията и гастроентерологията и включват анти-TNFα и други моноклонални антитела, блокиращи действието на биологичните продукти, участващи в възпалителната патогенеза на много заболявания. При проспективна поредица от пациенти с болест на Crohn, лекувани с инфликсимаб, двама от трима HBsAg-позитивни пациенти развиват тежък пристъп на HBV и един пациент умира. 14 Обърнете внимание, че обострянията са започнали след спиране на лечението с инфликсимаб. Докладите за случаи на адалимумаб и етанерцепт също показват потенциал за реактивиране на HBV без фатален изход, документиран до момента. 15