Раковите клетки могат да развият хеморезистентност при стрес
Раковите клетки често развиват химиорезистентност в терапията на рака.
Хеморезистентността може да бъде резултат от специална реакция на клетъчен стрес, която позволява на раковите клетки да оцелеят дори при лоши условия.
Изводът е, че раковите клетки често се оказват нечувствителни към терапията, особено в случай на повтарящи се заболявания, при което тази устойчивост на химиотерапевтични мерки е основен проблем в раковата терапия. Международен екип, ръководен от биохимици Робърт Арендс от университета във Виена и Ян Меденбах от университета в Регенсбург, вече е идентифицирал химиорезистентността в резултат на специална реакция на клетъчен стрес, която се задейства в раковите клетки от разгънатите протеини и води до промени в клетъчния метаболизъм. Сега изследователите представят новия механизъм в „Nature Communications“.
Хеморезистентност на раковите клетки поради клетъчна реакция на стрес
Причините за химиорезистентност са различни и често са слабо разбрани. В много случаи изглежда участва така нареченият клетъчен стрес - поредица от генетични програми, които позволяват на клетките да оцелеят дори при лоши условия. Необходимо е спешно подробно разбиране на тази реакция на стрес, за да се разбере по-добре появата на химиорезистентност и да може да се разработят нови терапевтични подходи.
„Обърнахме специално внимание на разгънатия протеинов отговор, клетъчна стресова реакция, предизвикана от разгънати протеини“, казва Робърт Арендс, ръководител на група в Института за аналитична химия в Химическия факултет.
Отговор на разгънати протеини
Разгънатият протеинов отговор (UPR) не само участва в химиорезистентността и прогресията на рака, но също така играе важна роля в редица други заболявания. Например при диабет или невродегенеративни заболявания. За да запишат UPR точно в молекулярната биология, изследователите са използвали най-модерните аналитични методи в контекста на мултиомичния подход - тоест комбинацията от големи масиви от изследвания на генетиката, протеините и метаболизма.
„Идентифицирахме редица гени, които се активират при стрес и трябва да помогнат за осигуряването на оцеляването на клетката“, казва екипът: „Идентифицираните молекули включват не само вече известните гени на UPR, но и голям брой Други, които преди това не са били свързани с клетъчната реакция на стрес и които имат важна функция в клетъчния метаболизъм. "
Промени в въглеродния метаболизъм
Регулирането на тези гени при стрес води до променен метаболизъм, зависим от фолиева киселина. Промените в клетъчния метаболизъм са характерни за много ракови заболявания, както носителят на Нобелова награда Ото Варбург демонстрира в пионерската си работа през 30-те години и помага на раковите клетки да поддържат бързия си растеж.
След като изследователите предизвикаха стрес в туморните клетки, те наблюдават - освен промяна в метаболизма на 1С - също пълна устойчивост на клетките към химиотерапевтични агенти, които атакуват този метаболитен път. Те включват вещества като метотрексат, който се използва широко клинично за лечение на различни видове рак и ревматични заболявания.
Подробни биохимични и генетични изследвания потвърдиха, че откритата стрес-медиирана резистентност е нов механизъм, чието прецизно декодиране може да се надява за подобрени концепции и подходи за преодоляване на резистентността при ракова терапия.
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R и Medenbach J. A multi -омичният анализ разкрива регулон на разгънат протеинов отговор и роля на eIF2-фосфорилирането в устойчивост на антиметаболити на основата на фолиева киселина. DOI: 10.1038/s41467-020-16747-y