Псориазис Системно заболяване с висок психологически стрес
Брудер, Бийт
Молекулярната генетика и познаването на имунологичните взаимоотношения поставиха основата за разработването на специфични терапии.
Псориазисът е едно от най-често срещаните хронични кожни заболявания и засяга приблизително два до три процента от населението в Германия, т.е. около 1,6 милиона души. Терминът псориазис произлиза от гръцката дума πσoρα (psora) за „драскам“ и преди това е бил използван доста щедро в ежедневната медицинска практика. Дълго време не се прави разлика между псориазис и краста, причинени от акари; Смята се, че объркването с проказата също е често. Познаването на псориазиса като незаразна дерматоза изглежда не е закрепено сред населението и до днес, а германското наименование на болестта „псориазис“ не улеснява нещата.
По различни причини пациентите с псориазис носят значителна тежест на заболяването. Около 80 процента от тях имат псориазис на плака (псориазис вулгарис). Болните кожни участъци са зачервени като петна и покрити със сребристи, лъскави кожни люспи. Около един на всеки пети страдащи ще развие болезнен псориатичен артрит с напредването на болестта. Псориазисът може да засегне много аспекти на ежедневието, болестта изисква скъпи и отнемащи време грижи за кожата и е свързана с понякога значителна стигматизация и социално изключване (1).
Съпътстващите заболявания на псориазис включват други хронични възпалителни заболявания с евентуално припокриващи се болестни механизми, като ревматоиден артрит, хронично възпалително заболяване на червата и метаболитни промени като нарушения на липидния метаболизъм, склонност към диабет, затлъстяване и артериална хипертония. Предполага се повишен риск от сърдечно-съдови усложнения като инфаркт и инсулт, както и повишена смъртност с продължителност на живота, намалена с три до четири години, особено при по-млади пациенти с тежък псориазис (2).
Въпреки относително високото си разпространение и значителната коморбидност, псориазисът е малко проучен. Генетичният компонент на мултифакторното заболяване е сложен и ходът на заболяването е труден за оценка. До преди около 20 години се предполагаше, че псориатичната кожа се отлепва в люспи поради нарушение на генетичното клетъчно делене и че това ексфолиране на клетките води до възпалителни реакции.
Днес знаем, че имунната система играе съществена роля в болестните процеси. В патогенезата участват и двата компонента на вродената имунна система (кератиноцити, дендритни клетки) и специфични Т-клетки, които освобождават възпалителни цитокини. Под въздействието на пратеници на вещества като IL-12 и -23, принуждава се разширяването на някои Т-клетъчни субпопулации, които от своя страна за предпочитане секретират пратеници с възпалителни свойства като TNF-α, IL-17 и IL-22. Нарастващият процес благоприятства имиграцията на неутрофилни гранулоцити, което може да доведе до типични стерилни микро-абсцеси в епидермиса.
При клиничните форми на пустулозен псориазис кожната възпалителна реакция и имиграцията на неутрофилни гранулоцити са особено изразени (3). Понастоящем псориазисът е класифициран като едно от „имуно-медиираните възпалителни заболявания“ (IMID), които включват също ревматоиден артрит и болест на Crohn.
Псориазисът следва нередовно, доминиращо, полигенно наследство, което постепенно се разкрива благодарение на усъвършенствани методи. Алелът HLA-CW * 0602 на късото рамо на хромозома 6 е най-силно свързан с болестта. При хетерозиготни носители на този алел рискът от псориазис се увеличава с около девет пъти, при хомозиготните носители с около 23 пъти (4).
Атака върху цитокините
Освен това изглежда има многобройни генни варианти, които са свързани с повишен риск от псориазис. В мета-анализ на пет проучвания с РНК са идентифицирани повече от 1000 гена, които са свръхекспресирани при псориазис (5). Някои проучвания показват връзка между псориазис и генетични варианти, които кодират рецептори на TNF-α (6) и интерлевкин-23 (7).
Молекулярната генетика и познаването на имунологичните взаимоотношения поставиха основата за разработването на специфични терапии. TNF-α блокерите Etanercept (Enbrel ®), Infliximab (Remicade ®) и Adalimumab (Humira ®) са опция за пациенти с висока нужда, които не могат да бъдат адекватно лекувани с конвенционални системни терапевтични средства, локални препарати и фототерапия. Същото се отнася и за анти-интерлевкин-12/интерлевкин-23 (IL-12/23) антитяло устекинумаб (Stelara ®). Тези биологични продукти са станали много важни при лечението на пациенти с умерен и тежък псориазис вулгарис.
Има много други кандидати за наркотици в изследователските тръбопроводи на големи фармацевтични компании, някои от които вече са тествани във фаза III проучвания. Проучванията с активните вещества бродалумаб (Amgen), иксекизумаб (Lilly) и секукинумаб (Novartis), всички те са насочени срещу интерлевкин-17 и по този начин се намесват в имунологичния процес по-късно от цитокините на по-високо ниво IL-17 и IL, дават обещаващи резултати -23.
Първичната крайна точка на двете проучвания за установяване на дозата с бродалумаб и иксекизумаб (8, 9) е подобрение в PASI оценката (PASI = площ на псориазис и индекс на тежест) в рамките на дванадесет седмици. И двата препарата бяха много ефективни и в зависимост от дозата подобриха тежестта на заболяването с поне 75 процента при повече от 80 процента от пациентите. Третият кандидат - секукинумаб - също успешно завърши фаза II от проучването със степен на отговор до 55% в PASI-75 (= подобрение на PASI с най-малко 75%) (10). И трите съединения са в напреднало клинично развитие за лечение на пациенти с умерен и тежък псориазис на плака.
Допълнителни опции в процес на преглед
За пациенти, които са по-малко тежко болни, все още няма терапии с биологични препарати. Това може да се промени, ако продължаващите проучвания с инхибитора на Janus киназа (JAK) тофацитиниб (Pfizer) дават убедителни резултати. Лекарството вече е одобрено за лечение на ревматоиден артрит в САЩ. При проучване за установяване на доза фаза 2b с перорален тофацитиниб, PASI 75 е постигнат след 12 седмици при 67% от пациентите с умерен до тежък псориазис на плака. Друг потенциален кандидат е апремиласт (Celgene), PDE4 инхибитор, с който 41% от пациентите са постигнали PASI 75 в рамките на 16 седмици (12). Профилът на страничните ефекти е благоприятен и за двете изпитвани вещества.
Д-р мед. ветеринар. Beate Grьbler
@ Литература в Интернет:
www.aerzteblatt.de/lit1913
Коморбидност и рискови фактори
През последните няколко години се наблюдава увеличаване на знанията и данните за псориазиса като системно заболяване, което е свързано с редица значителни съпътстващи заболявания и рискови фактори. По-специално, тежките форми на заболяването са свързани с повишен процент на съпътстваща заболеваемост, значителни ограничения в качеството на живот и намалена продължителност на живота, както Priv.-Doz. Д-р мед. Андреас Кербер, Есен, обясни.
Затлъстяването е от основно значение сред съпътстващите заболявания и рисковите фактори при псориазис. Според проф. Д-р мед. Ulrich Mrowietz, Kiel, той е независим рисков фактор за псориазис и PsA и е свързан с голям брой други съпътстващи заболявания, като сърдечно-съдови заболявания и усложнения, метаболитен синдром, захарен диабет и депресия. При животински модели могат да бъдат демонстрирани специфични промени в мастната тъкан с активиране на макрофаги и последваща секреция на провъзпалителни цитокини.
В допълнение към своите огромни последици за заболеваемостта, затлъстяването има и неблагоприятни ефекти върху успеха на терапията. Показано е, че високият индекс на телесна маса при пациенти с псориазис е свързан с по-нисък терапевтичен отговор и че загубата на тегло от своя страна може да подобри отговора. Кербер препоръча пациентите с наднормено тегло да бъдат информирани за това. Освен това при тези пациенти трябва да се осигури адаптирана към теглото доза на лекарството.
С оглед на нарастващия дял на хората с наднормено тегло в нашето общество, Mrowietz призова програмите за намаляване на теглото да бъдат интегрирани в рутинното управление на пациенти със затлъстяване с хронични възпалителни заболявания в допълнение към фармакотерапията. EB