Програмиране на затлъстяването и диабета по време на бременност Макс Планк общество
Невронен контрол на метаболизма
Въведение
Наднорменото тегло и затлъстяването (наричани още затлъстяване) се превърнаха в широко разпространени заболявания с епидемични размери по целия свят. Освен че влошава здравето и благосъстоянието, затлъстяването има и значителни последици за дългосрочната финансова жизнеспособност на здравеопазването. Последните данни за здравните тенденции показват нарастване на затлъстяването във всички сфери на живота, надхвърлящо всякакви страхове. Последните епидемиологични проучвания предполагат, че около 1,4 милиарда души са с наднормено тегло и около една трета от тях вече са класифицирани като затлъстели (Световната здравна организация). Освен това през 2013 г. 42 милиона деца на възраст под 5 години са класифицирани като наднормено тегло или затлъстяване през 2013 г.
Затлъстяването е ключов фактор за развитието на много съпътстващи заболявания като Б. Захарен диабет тип 2, сърдечни и дихателни заболявания, заболявания на високо кръвно налягане, инсулти и нарушения на липидния метаболизъм. Също така е свързано с увеличаване на някои видове рак и повишена честота на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер [1].
По-специално, свързаното със затлъстяването увеличение на честотата на захарен диабет тип 2 в момента достига около десет процента от населението на западните популации [2]. В допълнение, неизвестни досега случаи на захарен диабет тип 2 се увеличават в детска възраст в резултат на бързо разпространяващата се епидемия от затлъстяване [3]. Това е от особено далечни последици, тъй като късните усложнения на захарен диабет тип 2 се появяват в млада възраст, като напр Б. Увреждане на очите и бъбреците и увреждане на нервите.
С оглед на това развитие търсенето на нови, терапевтични или превантивни методи за лечение, които водят до намаляване на тази епидемия и по този начин, както и свързаните с тях вторични заболявания, се увеличава. Ако това не успее, може да се очаква спад на статистическата продължителност на живота поради затлъстяване и свързани със затлъстяването заболявания за първи път през следващото десетилетие.
Затлъстяването и диабетът по време на бременност: концепцията за "метаболитно програмиране"
С откритието, че децата със затлъстели и/или диабетични майки имат значително повишен риск от развитие на едно от тези метаболитни заболявания по-късно, научният интерес към обяснението на основните фактори, които съставляват такова генетично предразположение, също нараства. През последните десетилетия беше доказано, че промененият хранителен и хормонален баланс в резултат на затлъстяване, повишена кръвна захар или неправилно хранене по време на бременност оказва пряко влияние върху развитието на различни органи на детето и т.н. а. този на мозъка, черния дроб и мастната тъкан, пречи и по този начин намалява тяхната ефективност през целия живот при регулиране на енергийния и глюкозния баланс (хомеостаза) [4]. Въпреки големия брой проучвания, които потвърждават тази причинно-следствена връзка между променен метаболизъм на майката (метаболизъм) по време на бременност и повишен риск от заболяване при детето, нито точните причини, нито клетъчните и молекулярните механизми, отговорни за това така наречено „метаболитно програмиране“ отговорни за детето до момента са напълно идентифицирани и разбрани [5; 6].
Хипоталамус: регулаторен център за енергийна хомеостаза
Определен регион на мозъка, хипоталамусът на централната нервна система (ЦНС), е от особен научен интерес в областта на метаболитното програмиране, тъй като е от особено значение за регулирането на енергийната хомеостаза.
Как се развиват хипоталамусните мрежи?
Невронните мрежи на хипоталамусните POMC и AgRP/NPY нервни клетки се формират в две последователни фази: По време на първата фаза общият брой на нервните клетки се определя от пролиферацията на невронални клетки-предшественици и последваща диференциация. След това новообразуваните нервни клетки мигрират към предвидената им хипоталамусна мозъчна област. Във втората фаза се формират функционални мрежи, в които нервните клетки POMC и AgRP/NPY образуват аксони, с които инервират както интра-, така и екстра-хипоталамусните целеви области. След това те образуват контакти (синаптични връзки) с техните нервни клетки надолу по течението.
Нездравословната диета за майката води до нарушен метаболизъм в потомството
С помощта на експерименти с животни учените успяха да покажат, че промяната в баланса на хормоните и хранителните вещества в резултат на лошо хранене, затлъстяване или диабет при майката по време на тези процеси на развитие има далечни последици за установяването на тези важни хипоталамусни невронни мрежи [8]. Смята се, че тези дефицити в развитието са отчасти причината, че гладът за висококалорична храна варира значително и че погълнатата храна може да се метаболизира по различен начин.
За разлика от хората, при които и двете фази от развитието на хипоталамусните мрежи се извършват вътреутробно, т.е.преди раждането, само първата фаза се извършва пренатално при гризачи, докато втората фаза, в която се формират аксонални проекции, се извършва само през първите три седмици изтича след раждането [9]. Това времево разделение на процесите на развитие при гризачи всъщност представлява голямо предимство за изследване на тези процеси на развитие при физиологични и патофизиологични условия, тъй като и двата процеса при гризачите могат да бъдат манипулирани и анализирани независимо един от друг.
Фиг. 1: Затлъстяването, диабетът и високите нива на кръвната захар по време на бременност/кърмене имат дългосрочен ефект върху здравната прогноза на потомството. Диетата с високо съдържание на мазнини и свързаното с нея повишаване на хормона инсулин по време на бременност и кърмене влияе върху формирането на важни невронни мрежи в хипоталамуса, регион в мозъка, който е от огромно значение за контрола на енергийния и глюкозния метаболизъм в организма. В резултат на това идва u. а. до нарушена инервация на парасимпатиковата нервна система и по този начин до намалено отделяне на инсулин от панкреаса (панкреаса). Това води до нарушен метаболизъм на глюкозата в организма. Ако липсва инсулиновият рецептор специално върху POMC нервните клетки в хипоталамуса на потомството, контактите на нервните клетки могат да се формират правилно и се подобрява освобождаването на инсулин от панкреаса. POMC: Проопиомеланокортин-експресиращи нервни клетки
Диетата с високо съдържание на мазнини и свързаното с нея повишаване на хормона инсулин по време на бременност и кърмене влияе върху формирането на важни невронни мрежи в хипоталамуса, регион в мозъка, който е от огромно значение за контрола на енергийния и глюкозния метаболизъм в организма. В резултат на това идва u. а. до нарушена инервация на парасимпатиковата нервна система и по този начин до намалено отделяне на инсулин от панкреаса (панкреаса). Това води до нарушен метаболизъм на глюкозата в организма. Ако липсва инсулиновият рецептор специално върху POMC нервните клетки в хипоталамуса на потомството, контактите на нервните клетки могат да се оформят правилно и освобождаването на инсулин от панкреаса се подобрява.
POMC: Проопиомеланокортин-експресиращи нервни клетки
Въз основа на това разделяне на времето може да се покаже, че диетата с високо съдържание на мазнини за майката е достатъчна само по време на фазата на кърмене при мишки, за да наруши трайно енергийната хомеостаза на потомството (Фиг. 1). Повишеното съдържание на мазнини във фуражите по време на фазата на кърмене влияе върху процесите на постнатално развитие в мозъка. Важни невронни мрежи на хипоталамуса, участващи в регулирането на енергийната хомеостаза, не могат да бъдат напълно развити (напр. Формиране на синаптичните връзки на нервните клетки POMC и AgRP/NPY към хипоталамусните целеви региони) и това води до затлъстяване през целия живот, устойчиво на инсулин и Непоносимост към глюкоза на потомството [10].
Генетичното инактивиране на инсулиновия рецептор върху POMC нервните клетки на потомството също показа, че повишеното ниво на инсулин (причинено от диета с високо съдържание на мазнини на майката) по време на точно тази фаза води до образуването на POMC-невронални аксони до специфичен хипоталамусен мозъчен регион, който автономната нервна система регулира, нарушава и е отговорен за намалената глюкозо-стимулирана секреция на инсулин (Фиг. 1). Това също допринася за нарушен метаболизъм на глюкозата в организма. Ако на потомството липсва инсулиновият рецептор поради генетично инактивиране на нервните клетки на POMC, хипоталамусните невронални проекции към автономната нервна система могат да бъдат правилно оформени и животните показват подобрен метаболизъм на глюкозата (Фиг. 1).