Профил за оценка на риска от рак на яйчниците (HE4, CA 125, ROMA резултат) - Synevo

Тестът съдържа CA 125.

профил

Обща информация и препоръки

Човешкият епидидимален протеин 4 (HE4) е част от семейството на суроватъчни киселинни протеини, чието ядро ​​съдържа 4 дисулфидни връзки (WFDC = суроватъчно кисело четиридисулфидно ядро) и които имат инхибиторни свойства върху трипсина. И субстратът, и функцията HE4 са неизвестни; протеинът вероятно е антимикробно и противовъзпалително средство.

Съответният HE4 ген е локализиран в хромозома 20q12-13.1 и кодира 13 kD протеин; в зрялата си гликозилирана форма протеинът има молекулно тегло около 20-25 kD и е съставен от единична пептидна верига, съдържаща два WFDC домена (поради тази причина той се нарича още WFDC2).

Първоначално протеинът е идентифициран в епителните клетки на дисталния епидидим на човека и се счита за специфичен за него, тъй като е свързан с плодовитостта (HE4 = специфичен епидидим на Homo sapiens). По-късно беше установено, че HE4 се експресира в малки количества в нормалния епител на определени тъкани: репродуктивния тракт (включително яйчниците), горните дихателни пътища и панкреаса. Експресията му обаче става значително увеличена на нивото на клетъчните линии от тумори на яйчниците, белите дробове, дебелото черво и гърдата. Редица независими молекулярни проучвания показват, че генът WFDC2 е свръхекспресиран при пациенти с рак на яйчниците в сравнение със здрави хора 1, 2, 3. Чрез имунохистохимични проучвания Драпкин и сътрудници показват, че експресията на HE4 е ограничена до определени хистологични подтипове на епителния рак на яйчниците. По този начин, HE4 е идентифициран в 93% от серозните тумори, във всички случаи на ендометриоиден аденокарцином, само в 50% от ясноклетъчните аденокарциноми и изобщо при муцинозните тумори 4 .

През 2003 г. Hellström и колегите му показват, че протеинът HE4 се открива в големи количества в серума на пациенти с рак на яйчниците. Поради тази причина се смяташе, че HE4 може да бъде полезен биомаркер за оценка на риска от рак на яйчниците 1 .

Има няколко фактора, които допринасят за напредналата диагностика на рак на яйчниците. Първо, липсата на специфичност на симптомите (болка или натиск в таза, трайно нарушено храносмилане и подуване на корема, уриниране) забавя представянето на пациентите на лекар и когато те посещават лекар, той често не разпознава последиците от такива симптоми. От друга страна, няма неинвазивно разследване, което да е достатъчно точно, за да се направи разлика между доброкачествена и злокачествена тазова маса. Пациентите обикновено се оценяват чрез тазов преглед и трансвагинален ултразвук (основният образен метод за потвърждаване на яйчниковия произход на масата) и след това се подлагат на проучвателна операция и хистопатологично изследване. Стандартното лечение на епителния рак на яйчниците е стадиране и първично хирургично циторедукция, последвано от химиотерапия в повечето случаи.

В допълнение към споменатите разследвания и процедури беше даден специален интерес за идентифициране на биомаркери, които биха били полезни при лечението на пациенти с рак на яйчниците. В момента най-широко използваният биомаркер е туморният антиген CA 125. По този начин жените с тумор на таза често се тестват за CA 125 заедно с трансвагинален ултразвук. Въпреки че повишените серумни нива на маркера са тясно свързани с епителния рак на яйчниците (повишения се регистрират в 80% от случаите), високи стойности могат да бъдат намерени и при доброкачествени състояния като ендометриоза, застойна сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза, ограничавайки ги. по този начин специфичност. Освен това нивата на CA 125 са по-високи при жените в пременопауза, което увеличава честотата на фалшиво положителни резултати при тази категория пациенти. От друга страна, антигенът CA 125 има чувствителност от само 50% за стадий I заболяване, като по този начин има ниска полезност за ранното откриване на рак на яйчниците. След приложение, серийни определяния на CA 125 могат да се използват за откриване на рецидиви на заболяване 3; 5; 6 .

Друг серумен маркер, одобрен наскоро - юни 2008 г. - от FDA за наблюдение на пациенти с епителен рак на яйчниците в комбинация с други клинични методи е HE4. Ефикасността на този маркер като инструмент за проследяване на прогресията на заболяването е демонстрирана чрез оценка на промените в серумните нива на HE4 в серийни проби от 80 пациенти с рак на яйчниците в сравнение с промените в състоянието на заболяването. Това проучване показва, че серийните нива на HE4 корелират с клиничния статус (прогресия спрямо липса на прогресия) в 70% от анализираните проби. Освен това е установено, че HE4 е практически еквивалентен на антигена CA 125 по отношение на откриване на рецидиви на заболяването, но има предимството, че неговите серумни нива са много по-малко повлияни от доброкачествени състояния. .

Възможността за използване на HE4 като диагностичен инструмент се подкрепя от скорошни проучвания, които са оценили няколко биомаркера на рак на яйчниците. По този начин Huhtinen и неговата работна група съобщават за HE4 чувствителност от 78,6% до специфичност от 95% при диференциране на злокачествени тумори на яйчниците от ендометриозни кисти на яйчниците 8. Мур и колеги установиха, че от 9-те биомаркера, анализирани в проучването, HE4 има най-висока ефикасност при откриване на епителен рак на яйчниците, като има по-добра чувствителност от CA 125 - маркерът „златен стандарт“ за това състояние (72,9% спрямо 43,3% до специфичност от 95%). Това, което тези изследователи искаха да подчертаят, е, че чувствителността към HE4 е очевидно по-висока при стадий I на заболяването (45,9% до специфичност от 95%), ситуация, при която изолираното определяне на CA125 е маловажно. HE4 също има по-висока чувствителност от CA 125 при жени в пременопауза. Ако се вземат предвид всички стадии на заболяването, комбинираното използване на Ca 125 антиген с HE4 осигурява най-висока чувствителност при идентифициране на злокачественото заболяване (76,4% до 95% специфичност) .

За оценка на риска от рак на епителния яйчник е разработен алгоритъм - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) - който отчита предоперативните стойности на HE4 и CA 125, както и преди или след менопаузалния статус. Алгоритъмът изчислява вероятността за откриване на злокачествен яйчников процес при операция за тазова маса. В проучването Мур и колеги установяват, че при специфичност от 75% алгоритъмът ROMA има чувствителност от 94,3% при разграничаване на доброкачествения статус от епителния рак на яйчниците във всички стадии на заболяването; за стадии I и II на заболяването ROMA демонстрира чувствителност от 85,3%. Показано е, че ROMA алгоритъмът е по-чувствителен от индекса на риска от злокачествено заболяване (RMI), който отчита резултатите от трансвагиналния ултразвук, състоянието преди или след менопаузата и серумните нива на CA 125. .

Според данни, публикувани през април 2011 г., тестът HE4 и алгоритъмът ROMA са валидирани, за да се разграничат доброкачествените и злокачествените тазови маси и в италианското население. .

През септември 2011 г. FDA одобри комбинираното използване на 2 маркера и алгоритъма ROMA при определяне на риска от рак на яйчниците при жени преди и след менопауза с тазова маса 11 .

В заключение, определянето на HE4 има следните клинични показания:

  • наблюдение на еволюцията на болестта и рецидивите при пациенти с епителен рак на яйчниците;
  • заедно с CA 125, оценка на риска от рак на епитела на яйчниците при жени в менопауза и постменопауза с тазова маса.

HE 4 също може да бъде биомаркер за рак на ендометриума, но са необходими допълнителни проучвания 5 .

Обучение на пациента - не се изисква специално обучение; статусът преди или след менопаузата трябва да бъде посочен в препоръката 5 .

Събран образец - венозна кръв 5 .

Контейнер за прибиране на реколтата Вакутейнер без антикоагулант, с/без отделящ гел 5 .

Необходима е обработка след прибиране на реколтата - серумът се отделя чрез центрофугиране; обработете пресния серум за максимум 5 часа; ако това е невъзможно, серумът се съхранява 48 часа при 2-8 ° C и след това се замразява при -20 ° C. 5 .

Обем на пробата - минимум 0,5 ml ser 5 .

Причини за отхвърляне да опиташ

Стабилност на пробата - серумът е стабилен в продължение на 2 дни при 2-8 ° C; 3 месеца при -20 ° C; пробите могат да бъдат замразени два пъти 5 .

Метод - електрохимилумесценция (ECLIA) имунохимия 3. Тестът е стандартизиран според първия тест HE4, предлаган от Fujirebio Diagnostics, Inc. 5 .

Граница на откриване - 15 pmol/L; количествена граница 20 pmol/L при обща грешка от 30% 5 .

Бенчмаркове и интерпретация на резултатите

При жени с тазова маса, при които са определени предоперативните нива на HE и CA 125, резултатът ROMA може да бъде изчислен, както следва:

- първо изчислете прогнозния индекс (PI) отделно за пациентите в периода преди и след менопаузата, като използвате уравненията:

пременопауза:

PI = -12,0 + 2,38 * LN [HE4] + 0,0626 x LN [CA125]

постменопауза

PI = - 8,09 + 1,04 x LN [HE4] + 0,732 x LN [CA125]

- резултатът на ROMA се изчислява от IP, като се използва уравнението:

РИМ (%) = опит (PI)/[1 + опит (PI)] x 100

След проучване бяха установени следните гранични стойности при специфичност от 75% за комбинацията от тестове HE4 и CA 125, извършени по метода ECLIA за стратификация на пациентите в групи с висок или нисък риск въз основа на оценката ROMA.:

Жени в пременопауза:

Жени в постменопауза:

Според проучването 84,3% от пациентите с рак на яйчниците от I-IV етап на епител са били правилно включени във високорисковата група въз основа на резултата ROMA, а 75,6% от жените с доброкачествена тазова маса са класифицирани в нискорисковата.

Ако HE4 се използва в динамика при пациенти с епителен рак на яйчниците, промените в серумните нива ≥ 20% се считат за клинично значими както по отношение на растежа (рецидив, прогресия на заболяването), така и по отношение на неговото намаляване (терапевтичен отговор) 5 .

ограничение и смущения

Стойностите на HE4 винаги трябва да се интерпретират в клиничния контекст на пациентите; HE4 не е скринингов тест за рак.

HE4 понякога може да бъде повишен при доброкачествени условия.

HE4 не трябва да се използва при пациенти с тумори на яйчниците като муцинозен аденокарцином или зародишни клетки.

Алгоритъмът ROMA не е валидиран за следните групи пациенти:

ROMA не е диагностичен тест, а инструмент за стратификация на пациенти с тазова маса в ниско или високорисковата група за рак на епителния яйчник при операция 5 .

Въпреки че се счита за много по-специфичен маркер за епителния рак на яйчниците в сравнение с CA125, наскоро бяха идентифицирани някои фактори на вариация за HE4, които трябва да се вземат предвид при интерпретиране на получените резултати:

  • възраст: съществува сложна нелинейна връзка между серумния HE4 и възрастта; по този начин се отчита тенденция към увеличаване на стойностите на HE4 с всяко десетилетие от живота (например на 60 години стойностите на HE4 при здрави хора са с 37% по-високи в сравнение с тези на възраст 20-30 години);
  • тютюнопушене: оказва значително влияние върху нивото на HE4 (чрез свръхекспресия в бронхиалния епител) 12;
  • бъбречно заболяване: е най-честата причина за фалшиво повишени стойности на HE4; отчетена е линейна връзка между серумните нива на HE4 и изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR); За разлика от CA125, който има повишени стойности в напреднал стадий на хронично бъбречно заболяване, HE4 показва нарастване от ранните стадии на заболяването; по този начин, ако стойностите на HE4 над горната граница на референтния диапазон са свързани с eGFR 2, ще се вземат предвид серумните концентрации CA125, за да се определи рискът от рак на яйчниците 12; 13 .

Тъй като степента на бъбречно увреждане е доста често срещана при пациенти, получаващи химиотерапия, това влияние трябва да се вземе предвид и в случаите на мониторинг на HE4 на прогресията на заболяването и терапевтичния отговор. .

Може да повлияе на някои компоненти на комплекта и да доведе до следните неубедителни резултати: