ПРИМЕР НА АНТИДЕПРЕСИВА ФЛУОКСЕТИН (ФЛУКТИН) - телеграма за наркотици
За лечение на депресия се използват химически хетерогенни вещества, чийто принцип се основава предимно на увеличаване на концентрацията на монамин в синаптичната цепнатина на нервните окончания в ЦНС. Остава да се види дали само това обяснява ефекта на агентите или модулиращите влияния върху монаминовите рецептори или "пост-рецепторните ефекти" представляват действителния механизъм на действие. Антидепресантите водят до повишаване на концентрацията на монамини или чрез инхибиране на разграждането (МАО инхибитори), или обратно поемане в пресинаптичните нервни окончания (трициклични и други антидепресанти). Инхибиторите на обратното захващане имат различни специфики за отделните монамини (допамин, серотонин, норепинефрин), но от тях не може да се извлече специфичност по отношение на индикацията. Най-вече те инхибират обратното поемане на норепинефрин, някои в по-малка степен и този на серотонина.
Флуоксетин (FLUCTIN) се предлага от април същата година. Стартирането на пазара беше придружено от некритични редакторски приноси в неспециализираните медии: „Без повече тъга“, „Психодропи“ (Esquire), „Взех хапчето за късмет. Небето ми го даде“ (Бунте).
ЕФЕКТИ: Бицикличният флуоксетин инхибира предимно нервното обратно поемане на серотонин в пресинаптичните нервни окончания. In vitro този ефект е по-изразен, отколкото при зимелидин (NORMUD, с изключение на търговията) и сравним с този на флувоксамин (FEVARIN) и кломипрамин (ANAFRANIL), in vivo, обаче 7 пъти, 25 пъти и 40 пъти по-изразен. Обратното поемане на норадреналин и допамин не се влияе in vivo. Въпреки че обратното поемане на серотонин се инхибира незабавно, антидепресантните ефекти могат да бъдат демонстрирани само със закъснение от седмици. Флуоксетин няма афинитет към алфа или бета рецепторите или към ацетилхолин, серотонин, хистамин, допамин и GABA рецептори. Не се наблюдава "регулиране надолу" на бета рецепторите, възможен механизъм на действие на трицикличните антидепресанти, но вероятно на серотониновите рецептори.
Обезболяващи и хипотермични ефекти на флуоксетин са демонстрирани при опити с животни, но нямат клинично значение. Продължителността на REM съня се намалява в зависимост от дозата. Без развитие на толерантност настъпва обратима загуба на тегло. Плазмените нива на хипофизните хормони FSH, LH, STH и пролактин остават незасегнати. Нивото на кортизол в плазмата се повишава вероятно чрез повишаване на нивото на освобождаващ кортикотропин фактор в системата на хипофизната портална вена. С изключение на дискретното намаляване на сърдечната честота, флуоксетин няма забележим ефект върху сърцето и кръвообращението, но едновременната употреба на триптофан (KALMA et al.1.2 Намален апетит и значителна загуба на тегло са наблюдавани многократно при флуоксетин.6.8
ХАРАКТЕРИСТИКИ: Флуоксетин се абсорбира добре, независимо от приема на храна, бионаличността е 72%. Пикови плазмени концентрации се откриват след 6-8 часа. При продължителна терапия плазмените нива достигат до "стабилно състояние" едва след 2-4 седмици. Прибл. 94% от флуоксетин се свързва с плазмените протеини, обемът на разпределение от 20-40 l/kg отразява изразеното тъканно свързване.
Флуоксетин се метаболизира екстензивно в черния дроб, въпреки че повечето метаболити все още не са химически дефинирани. Най-важният метаболит е дезметил-флуоксетин, който също инхибира специфично обратното поемане на серотонина. След прилагане на радиоактивно белязан флуоксетин, 60% от активността се появява в урината и 16% в изпражненията. Елиминационният полуживот на флуоксетин е 1-4 дни, на дезметил-флуоксетин около 7 дни.
В напреднала възраст или с нарушена бъбречна функция, полуживотът не трябва да се удължава; в случай на чернодробна дисфункция обаче е необходимо намаляване на дозата. Няма данни за диализност, преминаване в кърмата или във феталната циркулация.1
ЕФИКАСНОСТ: Ефикасността на флуоксетин е изследвана главно при амбулаторни пациенти с умерени симптоми на еднополюсна ендогенна депресия. Контролираните проучвания обикновено се провеждат в продължение на 6 седмици и ефективността се проверява с помощта на оценки (скала за оценка на Хамилтън, скала за депресия на Раскин, скала за тревожност на Covi, клинично глобално впечатление) Установено е, че подобрението на симптомите на депресия е доста еднородно, както при класическите трициклични антидепресанти, при около 70% от пациентите. Трябва да се отбележи, че 30-50% от лицата, лекувани с антидепресанти, и до 60% от пациентите на плацебо са прекратили преждевременно проучванията поради липса на ефект или смущаващи ефекти.
Срещу Имипрамин В няколко проучвания (TOFRANIL) флуоксетин има приблизително същия ефект върху глобалните депресивни симптоми; За разлика от имипрамин обаче, индивидуалните критерии като нарушения на съня или симптоми на тревожност не винаги се повлияват по-добре, отколкото от плацебо.3.4 Значителен ефект на имипрамин в сравнение с плацебо вече е демонстриран след 2 седмици, а на флуоксетин само след 6 седмици. Няма разлика в глобалната ефикасност между двете лекарства, но имипраминът има предимства и за разлика от флуоксетина подобрява нарушенията на съня.5
Амитриптилин (SAROTS и други; 50-200 mg) също има предимства по индивидуални критерии в сравнение с 40-80 mg флуоксетин със същото подобрение на глобалните симптоми.6-то Тук също има недостатъци на флуоксетина при въздействие върху нарушенията на съня.7-ми
Срещу Доксепин (APONAL, SINQUAN; средно 230 mg) флуоксетин (средно 70 mg) подобрява еднакво добре депресивните симптоми и симптомите на тревожност. Ефектът започва по-бавно, отколкото при доксепин.1
В сравнение с Тразодон (THOMBRAN; 50-400 mg), скалата за оценка на Hamilton и клиничното глобално впечатление са по-малко засегнати от 20-60 mg флуоксетин след 3 седмици. След 6 седмици вече няма разлика в ефективността.8-ми При пациенти в напреднала възраст (над 60-годишна възраст) 20-80 mg флуоксетин са също толкова ефективни, колкото трицикличните антидепресанти (доксепин, имипрамин, амитриптилин с 50-300 mg). Поради по-ниската честота на антихолинергични интерфериращи ефекти, прекратяването на терапията е по-рядко в групата на флуоксетин (32/136 срещу 45/131).9
Положителни ефекти при заболявания с панически реакции и обсесивно-компулсивни симптоми досега са докладвани само в неконтролирани проучвания върху малък брой пациенти.12.13 Дългосрочните ефекти на флуоксетин при пациенти с ендогенна депресия са изследвани само в отворено проучване, със същата честота на рецидиви и време до рецидив, както при имипрамин.1
ДОЗА: Флуоксетин е тестван в широк дозов диапазон: 5 mg *, 20 mg и 40 mg дневно действат еднакво добре след 2-5 седмици. 60 mg на ден не са по-ефективни, но водят до прекратяване на лечението значително по-често.10.11 Дози над 40 mg/ден не могат да бъдат оправдани.
* FLUCTIN капсули с 20 mg активна съставка не се делят.
НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ: Те отразяват стимулиращите ефекти на флуоксетин. Най-често при 10-25% са гадене (25%), повръщане, нервност, безсъние, главоболие, тремор, тревожност, световъртеж, изпотяване и диария (10%), които напомнят на "серотонинов синдром" и в 2-4 % водят до прекратяване на терапията. Описано е задействането на панически реакции, маниакални фази и психотични реакции (приблизително 1%), в единични случаи също и на мозъчни припадъци, екстрапирамидни двигателни нарушения и суицидни тенденции.18,19,21
Антихолинергичните разрушителни ефекти се проявяват по-рядко, отколкото при трицикличните антидепресанти: сухота в устата (10%), запек (5%), зрителни нарушения (3%), както и хипотония, сърцебиене, нарушения на микцията и нарушена сексуална функция (по 1%). За разлика от трицикличните антидепресанти, флуоксетин намалява апетита (10%) и води до загуба на тегло. За сърдечни нарушения е описано само дискретно намаляване на сърдечната честота; дори в контекста на интоксикация се наблюдават само неспецифични промени в ЕКГ без блокови изображения или аритмии. Досега не са описани нежелани ефекти върху бъбреците и кръвообразуващата система, а фосфолипоидоза върху ретината и белите дробове само при опити с животни.
Няма опит с употребата му по време на бременност. Не са демонстрирани тератогенни ефекти при експерименти с животни. Има съобщения за интоксикации с максимум 3000 mg, свързани с мозъчни припадъци, гадене, повръщане, възбуда, мания, безсъние и тремор. Има 2 смъртни случая сред 38 съобщения.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Флуоксетин инхибира метаболизма на хексобарбитал и етинамат. По-високите дози удължават полуживота на диазепам (VALIUM et al.). В комбинация с литий в случая е описана енцефалопатия.14-ти Вероятно чрез инхибиране на метаболизма му, флуоксетин може значително да увеличи плазмените нива на трициклични антидепресанти, дадени едновременно, с риск от повишени неблагоприятни ефекти.15-ти Когато се комбинира с L-триптофан, има многократни токсични реакции с треперене, сърцебиене, главоболие, възбуда, гадене и безпокойство.16. Относно тежките токсични реакции? също отчасти в смисъла на "серотонинов синдром" в резултат на смърт ? е съобщено във връзка с MAOI. МАО трябва да се дават не по-рано от 5 седмици след терапията с флуоксетин.17-ти
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Флуоксетин (FLUCTIN) е бицикличен антидепресант с продължително действие и фармакологично активни метаболити. Действа също толкова добре, колкото класическите трициклични (имипрамин [TOFRANIL], амитриптилин [SAROTEN и други], доксепин [APONAL, SINQUAN]). Началото на действието обаче се забавя. Нарушенията на съня не се засягат и симптомите на тревожност са по-малко засегнати.
Антихолинергичните разрушителни ефекти са по-слабо изразени, отколкото при трицикличните антидепресанти, но централните стимулиращи ефекти в смисъла на серотонинов синдром са по-чести. Известно е, че инхибиторът на обратното поемане на серотонин зимелидин (NORMUD), който е изтеглен от пазара, също се среща по-често, в някои случаи сериозни имунологични нарушения като обриви, грипоподобни изображения и артралгия. Препоръчва се и повишено внимание поради синдрома на еозинофилия-миалгия, който може да бъде причинен от променен разпад на серотонина. Поради доста неблагоприятния профил на ефекта и потенциално по-опасните разрушителни ефекти, ние оценяваме съотношението риск/полза като отрицателно в сравнение с класическите трициклични антидепресанти.
Тази публикация е защитена с авторски права. Дублирането, както и запазването и обработката в електронни системи е разрешено само с одобрението на arznei-telegram ®.