Предклинични Предклинични доказателства за терапевтичния ефект на ефгартигимод при a

Александра Клариса Байер Уайлдбъргер, Жан-Томас Вилкуин

доказателства

SU - INSERM UMRS 974, Център за изследване на миологията, AIM, Група болница Pitié-Sapêtrière, Париж Контакт [email protected], [email protected]

обобщение

Инжектирането на ефгартигимод в експериментален миши модел на миастения гравис (анти-MuSK) позволява значително намаляване на нивото на циркулиращите автоантитела, като като следствие подобрение на клиничните признаци и повишаване на физическите показатели при мишки, лекувани с рап порт. нелекувани мишки [1].

Миастения Гравис (myasthenia gravis, MG) е автоимунно невромускулно заболяване, свързано с отклоняващ се имунен отговор, насочен срещу съставките на нервномускулната връзка. Тази атака се медиира от автоантитела (Ab), насочени към постсинаптичните рецептори: ацетилхолиновият рецептор (AchR), на първо място, мускулно специфичния тирозин киназен рецептор (MuSK), свързан с липопротеин протеин 4 (LRP4) или агрин. Този процес намалява ефективността на мускулната деполяризация, което води до колебания в мускулната слабост и умора. Пациентите с MG с анти-MuSK Ab (наричани още MuSK-MG или около 5% от случаите на MG) често показват респираторни признаци. Тежестта на заболяването също е свързана с нивото на циркулиращ Ас. Животински модел на MuSK-MG може да бъде получен чрез пасивен трансфер на Abs от пациенти към имунодефицитни мишки, като MG се развива в тях в рамките на дни.

Една от терапевтичните стратегии, разработени в MG, е намаляването на титъра на циркулиращите патогенни антитела. Плазмаферезните сесии по време на огнище на болестта (миастенова криза) позволяват да се постигне това. Друг иновативен подход, този път под формата на имутерапия, има за цел да увеличи естествения катаболизъм на тези Ac. По този начин, неонаталният Fc рецептор (FcRn) регулира катаболизма на имуноглобулини от тип G (IgG) чрез намаляване на тяхното лизозомно разграждане. Използването на антагонисти на този FcRn предотвратява рециклирането на IgGs и насърчава тяхното разграждане. В контекста на MG, това би повишило яснотата на патогенните IgG и ще намали техния вреден ефект на клинично ниво. Efgartigimod (или ARGX-113) е Fc фрагмент на човешки IgG1 тип моноклонално антитяло, ампутиран от променливия домен (Fab). Този Fc фрагмент е модифициран, за да осигури свързване с висок афинитет към FcRn, по-специално в кисела лизозомна среда.