Пионерски подходи за резистентно лечение на остри и хронични инфекции

Завръщането на грипа

Въпреки лекия резултат от последната пандемична грипна болест по вируса на свинския грип H1N1 през 2010 г., грипните вируси по никакъв начин не са загубили потенциала си за глобален ужас (Фиг. 1). Едва наскоро бяха силно експериментално създадени силно заразни варианти на вируса на птичия грип H5N1, като се използва естествен подбор, който съчетава висок потенциал за заразяване с изключително висока смъртност (около 60%). Освен тези изумителни лабораторни тестове, грипът е известен със своите сезонни епидемии, които бързо се разпространяват по целия свят. Според изчисления на Световната здравна организация (СЗО) 5-15% от световното население е засегнато с 250 000 до 500 000 смъртни случая, особено в рисковите групи на възрастните и хронично болните. Само в Германия, според института Робърт Кох, до 15 000 души умират в резултат на годишния грип.

Грипните вируси са примери за множество микроби, които с изразената си вариабилност заблуждават имунната ни система и лесно развиват резистентност към антибиотици и антивирусни лекарства. Поради тази характеристика ние сме непрекъснато принудени да разработваме нови ваксини и лекарства и можем да се сблъскаме с големи трудности само с опасни пандемии с нови варианти на патогени. Това се отнася за наличните в момента методи за лечение, които - подобно на нашата имунна система - се стимулират, т.е. блокират патогенните функции. Основният проблем тук е изразената мутация и рекомбинационна способност на патогените, с помощта на които те бързо избягват атаката върху техните функции и развиват резистентност.

Подходът за лечение, насочен към домакина

Скрининг за подходящи целеви структури

Търсенето на собствени целеви структури на използваем хост (цели) на грипната инфекция наскоро беше успешно завършена от работната група в института. Това стана възможно чрез системно използване на РНК интерференция (RNAi), важен процес на генна регулация в еукариотни клетки, чийто откривател бе удостоен с Нобелова награда за медицина през 2003 г. С RNAi и използването на мощни роботи по принцип вече е възможно да се изключи всеки отделен ген в човешка клетка в епруветката [1]. За тази цел клетките се третират с малки интерфериращи РНК молекули (siRNA), за да се тестват отделните съответни генни функции по отношение на тяхната роля в размножаването на патогени. В случай на грипни вируси, работната група успя да идентифицира общо 287 човешки гена, чиято експресия от една страна е необходима за репликация на вируса, а от друга страна е ненужна за клетъчната функция [2]. Съответните генни функции и произтичащите от тях протеини вече могат да се разглеждат като целеви структури за разработването на новия тип клас лекарства, устойчиви на резистентност.

Нови лекарства срещу грипни вируси

За да доразвие този подход, докато не стане готов за лекарства, институтът пое координацията за проекта ANTIFLU от 7-мата рамкова програма за научни изследвания на ЕС (http://www.antiflu-project.eu/). Целта се основава на идентифицираното цели в кръга на определени европейски партньори за сътрудничество, включително Центъра за откриване на олово (LDC) на Обществото на Макс Планк, т.нар. водя-Да се разработят съединения като предшественици на широкодействащо и устойчиво лекарство срещу грипни инфекции. За това се изчислява период от пет години. Това трябва да бъде последвано от клиничните изпитвания. Ако проектът успее, примерът с грип ще даде доказателство за осъществимостта на терапията, насочена към гостоприемника, при остри инфекциозни процеси.

Помощ срещу хронични хламидиални инфекции

Изминатият път може да бъде ефективен и в случай на хронични инфекции: Тъй като хламидиите, като задължителен вътреклетъчен бактериален патоген, са склонни да персистират в човешкия организъм и да причинят дългосрочни увреждания, ако антибиотичното лечение е неуспешно. Chlamydia trachomatis С почти 90 милиона нови инфекции годишно, например, това е основната причина за стерилитет при жените и извънматочна бременност. Следователно изследователите на MPI работят върху геномен анализ на клетъчните фактори на гостоприемника, които играят роля при хламидиалните инфекции. Първите междинни резултати вече са постигнати с идентифицирането на основни протеинкинази [3]. С насочено към домакин лечение, вероятно в комбинация с антибиотици, могат да се постигнат по-устойчиви терапевтични успехи в бъдеще. Терапията, насочена към домакините, също може да бъде от полза в комбинация с ваксини.

Подобряване на производството на ваксини

Индивидуално предразположение към инфекции

Глобалните анализи на генната функция, проведени с помощта на грипни вируси и хламидии като примери, обаче съдържат и допълнителна значителна печалба в знанията. Добре известно е, че хората често реагират по различен начин на инфекциозни агенти. Това се отнася до податливостта към инфекциозни агенти, както и тежестта и хода на инфекциите. Причините за това се крият, в допълнение към хранителните влияния, в нашия индивидуален генетичен състав. Много от нашите гени са полиморфни, което означава, че те се срещат в различни генетични форми, които също причиняват разлики във функционалността на генните продукти. Тъй като описаните по-горе геномни анализи са идентифицирали всички онези човешки гени, които имат важни функции в инфекцията, може да се приеме, че полиморфизмите точно в тези гени имат положително или отрицателно влияние върху хода на инфекцията. Следователно инфекциозните епидемиологични анализи въз основа на идентифицираните детерминанти на гостоприемника могат да позволят да се направят важни заключения относно индивидуалната предразположеност към инфекциозни заболявания.

перспектива

Както беше показано, глобалните функционални анализи на човешкия геном, започнати в института по отношение на остри (грипни вируси), както и хронични (хламидии) инфекциозни заболявания, откриха нови пътища за по-добро разбиране на ролята на организма гостоприемник в процеса на инфекция, а също така проправиха път за неизползвана досега форма на терапия, а именно лечение на инфекция, насочена към гостоприемника. Тази форма на терапия обещава високо ниво на резистентност и сама по себе си или в комбинация с антибиотици или ваксини значително ще разшири нашия репертоар в продължаващата борба срещу патогени. Освен това от откритията може да се извлече важна информация за индивидуалната чувствителност към инфекциозни агенти. Ключът към това ново откритие беше системното прилагане на RNAi-базирана технология за скрининг. Следват подобни изследвания с други важни човешки патогени.