Pegvaliase Нова опция за фенилкетонурия PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Анет Менде |
| 31.07.2019 8:00 ч |
Протеинът се съдържа в много храни. Необходимостта от избягване на естествени протеини силно ограничава избора на храна за засегнатите пациенти./Снимка: Adobe Stock/nadianb
Фенилкетонурията (PKU) е автозомно-рецесивно наследствено метаболитно разстройство, което засяга около един на 10 000 души в Европа. Поради мутация в гена за фенилаланин хидроксилаза (PAH), активността на този ензим е силно ограничена или липсва при засегнатите. PAH обикновено катализира разграждането на аминокиселината фенилаланин (Phe) до тирозин (Tyr) с помощта на кофактора тетрахидробиоптерин (BH4). Следователно при пациенти с PKU има натрупване на Phe и частично разпадане по алтернативни метаболитни пътища. Така се образуват фенилкетоните, които могат да бъдат открити в урината и които са дали името на болестта.
За да поддържат ниските стойности на Phe в кръвта, пациентите с ПКК нямат право да ядат естествен протеин. Следователно голяма част от храната е табу. Вместо това те трябва да пият големи количества специална протеинова смес всеки ден, една от които съдържа Tyr и която мирише и има неприятен вкус. Упоритостта с тази терапия изисква голяма доза дисциплина.
Придържането също е застрашено от факта, че Phe има невротоксичен ефект във високи концентрации (вж. Карето). Ако пациентите не се придържат към диетата си, това води до нарушения на концентрацията и вниманието, интелектуални увреждания и епилептични припадъци. Това от своя страна намалява разбирането за необходимостта от терапия - възниква порочен кръг.
В допълнение към диетата от 2009 г. се предлага сапроптерин (Kuvan®), лекарство за лечение на пациенти с ПКК. Това е синтетична форма на PAH кофактор BH4. Въпреки че сапроптеринът не коригира основния проблем, дефицита на PAH, той може да намали концентрацията на Phe с около 30%, особено при пациенти с лека ПКУ, тъй като като шаперон поддържа сгъването на PAH и по този начин неговата функция.
Нова лекарствена пегвалиаза
От юли тази година Pegvaliase (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg и 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, Biomarin) разширява възможностите за лечение на пациенти с PKU. Пегвалиазата е пегилирана, рекомбинантна форма на ензима фенилаланин амонячна лиаза (PAL) от цианобактерията Anabaena variabilis. PAL разгражда Phe до амоняк и трансцинамова киселина. Тъй като това не произвежда Tyr, пациентите с ПКК трябва да продължат да приемат тази аминокиселина по време на лечението с Palynziq, ако не получават достатъчно от диетата си.
Пегвалиазата е одобрена за лечение на пациенти с ПКУ на възраст над 16 години, чиито стойности на Phe не могат да бъдат определени под 600 µmol/l с наличните към момента терапевтични средства. Дозата е индивидуална и трябва да бъде избрана в зависимост от поносимостта, така че стойността на Phe на пациента да е между 120 и 600 µmol. Препоръчва се начална доза от 2,5 mg веднъж седмично, която постепенно се увеличава в продължение на няколко седмици до поддържаща доза между 20 и 60 mg дневно.
Инжекцията се прави подкожно. Първите инжекции трябва да се извършват под лекарско наблюдение; при по-нататъшния курс на терапия пациентът може да си направи инжекциите след получаване на подходящи инструкции. След това обаче наблюдателят трябва да присъства поне през първите шест месеца от терапията по време на инжектирането и поне един час след това. Причината са честите реакции на свръхчувствителност към лекарството. Следователно и пациентът, и наблюдателят трябва да бъдат обучени да разпознават признаци на реакция на свръхчувствителност и, ако е необходимо, да се инжектира адреналин. Пациентите винаги трябва да носят със себе си Epipen или подобен препарат.
За да се избегнат реакции на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предварително подготвени преди всяко приложение на пегвалиаза поне през първите няколко седмици от терапията, докато се достигне стабилна доза. Това включва H1 антихистамин, H2 антихистамин и антипиретик. Ако терапията с Palynziq се понася добре, по-късно премедикацията може да бъде пропусната.
Реакциите на свръхчувствителност могат да бъдат сериозни и са били едни от най-честите нежелани реакции в проучванията, като 75% от пациентите са засегнати. Реакциите на мястото на инжектиране (93%) и артралгия (85%) също са много чести. Реакциите на свръхчувствителност към пегвалиаза не се медиират от IgE, а от имунни комплекси. Лекарството може също да увеличи свръхчувствителността към други пегилирани лекарства.
Пациентите с ПКУ в детеродна възраст са група, която се нуждае особено от грижи. Непланираната бременност, ако заболяването е неадекватно контролирано, трябва да се избягва, доколкото е възможно, тъй като прекомерно високите стойности на Phe при майката водят до тежки когнитивни, неврологични и физически дефицити при детето. Следователно стойността на Phe трябва да бъде настроена на стойности между 120 и 360 µmol/l преди бременността и не трябва да напуска този целеви диапазон по време на бременност.
Тъй като опитът с употребата на Palynziq по време на бременност е много ограничен, не се препоръчва, освен ако клиничното състояние на майката не го налага и алтернативните стратегии за контрол на Phe са изчерпани. Лекарството трябва да се дава на кърмещи жени само ако лекуващият лекар смята, че потенциалната полза надвишава потенциалния риск за кърмачето.
Резултатите от двете проучвания фаза III PRISM-1 и PRISM-2 бяха от значение за одобрение. 261 пациенти с PKU взеха участие в PRISM-1 със средна начална стойност на Phe 1233 µmol/l. Всички пациенти са били лекувани с Palynziq, но с поддържаща доза от 20 или 40 mg, която варира в зависимост от титрирането. Разпределението за съответното рамо на лечението беше рандомизирано в съотношение 1: 1. PRISM-2 включва 203 пациенти, които са достигнали поддържащата доза в PRISM-1.
По време на проучването средната стойност на Phe на пациентите намалява от изходното ниво с 634 µmol/l през месец 12, с 965 µmol/l през месец 24 и с 913 µmol/l през месец 36. От 253 пациенти, тяхната стойност Phe се увеличава Когато началото на лечението беше повече от 600 µmol/l, след дванадесет месеца 54 процента бяха под тази гранична стойност, след 24 месеца 69 процента и след 36 месеца 72 процента.
По-малко строга диета
Пациентите са постигнали това намаляване на стойностите на Phe, въпреки че са яли повече храни, съдържащи протеини през периода. Средно в началото на проучването участниците са консумирали 38,5 g протеин от естествени източници на ден. Тази стойност се е увеличила с 4 g през месец 12, с 14 g през месец 24 и с 25 g през месец 36. Оценка на пациентите, използващи два валидирани въпросника, показва, че в зависимост от стойността на Phe, симптоми като невнимание и объркване също се подобряват.
Palynziq трябва да се съхранява в оригиналната опаковка при 2 до 8 ° C в хладилник. Лекарството може да се съхранява веднъж до 30 дни при температура под 25 ° C, ако остане в опаковката през това време и е защитено от източници на топлина.