Парацетамол Част 1; Общ; ToxDocs

Парацетамолът е едно от най-често използваните лекарства в Германия и се използва широко не само по време на грипния сезон поради неговите болкоуспокояващи и понижаващи температурата ефекти.
Поради лесната достъпност и широко разпространение, както случайното отравяне, така и умишленото отравяне в контекста на опитите за самоубийство са сред най-често срещаните форми на отравяне в Германия и са причина за около всяко четиридесето обаждане до немски информационен център за отрови. Около два от три представени случая на отравяне са със самоубийствено намерение и една трета са случайни. 1
Докато около 150 души умират всяка година във Великобритания от интоксикация с парацетамол, 2 смъртността в Германия вероятно е в ниския едноцифрен диапазон. Според центровете за контрол на отровите само един пациент е починал през 2006 г. от отравяне с парацетамол в Германия. 1

Въпреки честотата на отравяне с ацетаминофен и широк спектър от свързана литература, доказателствата за високо качество остават изключение. Можете да очаквате общо три статии за интоксикация с парацетамол:

В тази статия бихме искали да ви дадем преглед на отравянето с парацетамол
Във втора статия ще обясним процедурата, като използваме типични случаи по практически начин
И в трета статия ще дадем перспектива за бъдещите развития в управлението на отравяне с парацетамол

Патогенеза

В терапевтични дози повече от 90% от парацетамола се конюгира в черния дроб с глюкуронова киселина и сулфат и само в малка степен се разгражда чрез CYP2E1, за да образува токсичен N-ацетил-Р-бензохинон имин или NAPQI за кратко.
Ако се вземе предозиране обаче, съществуващата способност за конюгация бързо се насища и непрекъснато нарастващата част от активната съставка се разгражда по алтернативния път на токсичния NAPQI.
Това обикновено губи токсичните си свойства, като реагира с глутатион, но в случай на предозиране запасите от глутатион бързо се изчерпват и вече не могат да бъдат достатъчно регенерирани, поради което NAPQI след това действа като радикал, денатурира протеините в хепатоцитите и води до некроза на чернодробните клетки и по този начин причинява различна степен на увреждане на черния дроб. 3

Симптоми

След еднократна доза токсичен парацетамол обикновено има трифазен курс:

Първоначално стомашно-чревните симптоми с водещо гадене и повръщане се появяват в първата фаза от около 2 до 14 часа след поглъщане. Те обаче също могат да отсъстват.

След това има фаза без симптоми, в която има бавно нарастване на трансаминазите и други чернодробни стойности, но пациентът остава без симптоми.

В третата, "чернодробна" фаза, след 72 до 96 часа, чернодробните стойности достигат максимум и увреждането на черния дроб също става клинично очевидно. Пациентите се оплакват от болки в горната част на корема и могат да развият жълтеница, а в случай на тежко отравяне, бъбречна недостатъчност, чернодробна енцефалопатия и остър панкреатит. Това рядко е последвано от страшна и след това, без чернодробна трансплантация, често фатална чернодробна недостатъчност.
В повечето случаи възстановяването започва на четвъртия до петия ден с пълно възстановяване една до две седмици след отравяне. 4-ти

В случай на масивно предозиране са възможни предимно кома и ацидоза. 4-ти

Оценка на риска

Колкото по-напреднало е отравянето с парацетамол при първото представяне, толкова по-висока е смъртността. При първото представяне в чернодробната фаза смъртността може да бъде 20-40%. 5
Особено опасно е предимно случайното отравяне, причинено от приема на парацетамол в супратерапевтични дози в продължение на няколко дни; максималната дневна доза за възрастни е 4 g. Тук резервите от глутатион обикновено се изчерпват само след 24 часа и настъпва последващ токсичен ефект. 4-ти
Това обаче първоначално не се забелязва от пациента и представянето се появява само когато симптомите се появят в чернодробната фаза, в която вече е настъпило увреждане на черния дроб. Това обяснява значително по-високата заболеваемост и смъртност на тази група пациенти, което беше показано например в малко френско обсервационно проучване. 6-то

Освен това тук трябва да се спомене, че забавените парацетамолови препарати, които (все още) не се предлагат в Германия, но (все още) се предлагат в други страни от ЕС като Швеция и Холандия, въпреки препоръката на ЕМА да оттегли одобрението, също имат значително повишен риск за тежко отравяне. 7-ми

В литературата често се обсъжда, че пациентите с хронична злоупотреба с алкохол, недохранване или употребата на CYP-индуциращи лекарства могат да имат повишен риск от токсични ефекти на парацетамол поради по-ниските резерви на глутатион и увеличения NAPQI поради ензимната индукция.
Това теоретично предположение досега не е потвърдено със сигурност нито в клинични, нито в експериментални наблюдения. Някои проучвания дори сочат към увеличени резерви от глутатион при недохранени хора и поне приемането на максималната дневна доза от 4 g парацетамол сега се счита за безопасно дори за възрастни алкохолици. Като цяло тук са необходими допълнителни разследвания. Дотогава пациентите с злоупотреба с алкохол, недохранване и съществуващи чернодробни увреждания трябва да продължат да се разглеждат като рискова група за предозиране с парацетамол като предпазна мярка. 3

Най-важният инструмент за оценка на риска и установяване на индикация за лечение е това Нормаграма Rumack-Matthew, който е публикуван през 1975г.
Въз основа на малка поредица от случаи под 100 случая, може да се покаже, че пациентите с ниво на парацетамол над границата между 200 mg/l 4 часа след поглъщане и 50 mg/l 12 часа след поглъщането имат висок риск от токсични Имате увреждане на черния дроб. 8-ми
Тъй като FDA изисква допълнителен диапазон на безопасност от 25%, когато стана ясно, че е възможно ефективно лечение на интоксикациите с АСС и се планира първото проучване, 9 разработената до днес нормограма, според която терапията с АСС- Схемата се изисква, когато нивата в кръвта са над границата между 150 mg/L след 4 часа и 37,5 mg/L след 12 часа. 3

От Merlin Crystal, източник,
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Непосочен лиценз

Тъй като парацетамолът има разпределителен обем приблизително 1 l/kg, първоначалните нива в кръвта след 4 часа приблизително съответстват на абсорбираната доза парацетамол на килограм телесно тегло, като се приеме, че парацетамолът е напълно усвоен след 4 часа и че максималните серумни нива са достигнати тук.
Това означава, че поглъщането на 150 mg/kg телесно тегло е индикация за лечение, тъй като серумни нива от 150 mg/l могат да се очакват след 4 часа. 3
Съответно, увреждането на черния дроб е вероятно от прием на 250 mg/kg телесно тегло парацетамол и тежки увреждания се наблюдават при над 90% от пациентите от прием на 350 mg/kg телесно тегло, ако не се провежда терапия. 4-ти

Нивата на когестиране на лекарства, които намаляват стомашно-чревната подвижност или могат да образуват безоари, например опиоиди, трициклични антидепресанти или кветиапин, трябва да бъдат внимателно оценени, тъй като това може да доведе до забавяне на абсорбцията. 10

Дори ако тези случаи са много редки, дори при кръвни нива под 150 mg/l след 4 часа, дори при терапевтични дози, могат да се появят токсични ефекти на парацетамол. 2 В Обединеното кралство нивото от 100 mg/L следователно се разглежда като показател за лечение от 2012 г., 11,12, въпреки че не е ясно каква полза има това. 13

Терапевтичното ниво в кръвта е 10-20 mg/l. 4-ти
Отрицателното ниво на парацетамол 2-4 часа след приема може да изключи токсичността дори без повторно тестване четири часа след приема, но са необходими допълнителни проучвания. 14-ти

В третата статия за отравяне с парацетамол докладваме за други параметри, които в момента се разработват за оценка на риска.

управление

В случай на интоксикация с цел самоубийство, клиничното представяне обикновено се извършва скоро след приема на таблетката, поради което поддържащата терапия често не е необходима тук. Ако обаче симптомите вече съществуват, първо трябва да се приложи поддържаща терапия. По-нататък ще ви запознаем с различните специфични мерки за интоксикация с парацетамол. Във втората статия за отравяне с парацетамол ние обсъждаме различни съзвездия от отравяне с парацетамол с конкретния, практически подход.

Както при другите отравяния, доказателствата са за това Прилагане на активен въглен лошо за интоксикация с парацетаматол. Въпреки това, някои проучвания показват, че прилагането на въглен води до значително по-ниски серумни нива в рамките на 2 часа след приема на парацетамол.

Един пример е наблюдателно проучване от Бъкли и колеги, в което са включени поне 981 субекта. Тук 41% от пациентите, които не са получили въглен, са достигнали токсично серумно ниво след 4 часа, докато само 15% от пациентите, които са получили въглен, са показали токсични нива след 4 часа. 15-ти
В малко рандомизирано проучване през 1990 г. Underhill успява да покаже, че еднократна доза активен въглен понижава плазмените нива значително по-добре от предизвикването на повръщане или стомашна промивка. 16 Ранното приложение на въглен през първия час е по-ефективно от прилагането между един час и втория час след поглъщане. 17,18 Въпреки това наскоро беше показано, че много висока доза парацетамол (40 g и повече) е получила измерим ефект дори до четири часа след консумация. 19-ти

Като цяло, на съзнателни и съзнателни пациенти с интоксикация с парацетамол трябва да се дава въглен в потенциално токсична доза (обикновено при прием на парацетамол 150 mg/kg телесно тегло) през първите два часа. В случай на високи дози също има смисъл да се дават въглища по-късно. Ако се приемат супратерапевтични дози в продължение на няколко дни, въвеждането на въглен обикновено не е препоръчително (изключение: прием на по-голяма доза парацетамол през последните два часа).

Освен това се предлага и ацетаминофен много добре за диализа. Тъй като повечето интоксикации могат лесно да бъдат овладени чрез лечение с АСС (вж. По-долу), рядко има индикация за диализа. Това се препоръчва само от работната група Extrip за интоксикации с много високи дози, които след това водят до митохондриални увреждания с нарушено съзнание и метаболитна ацидоза, преди черният дроб да бъде увреден.

По-конкретно, диализата се препоръчва за кръвни нива над 1000 mg/l, ако не се дава АСС, и за нива над 900 mg/l с нарушено съзнание, метаболитна ацидоза и повишен лактат, независимо от приложението на АСС. 20-ти

Важно е ACC също да се диализира и съответно, когато се използва диализа, дозата трябва да бъде около 100% по-висока. 21-ви

Най-важната терапевтична интервенция при отравяне с парацетамол е приложението на АСС. 22 Това води до повишен синтез на глутатион, тъй като той доставя цистеина, който е от съществено значение за това.
Той също така свързва самия NAPQI, така че NAPQI няма токсичен ефект върху хепатоцитите. 23 Той е по-ефективен от цистеамин и има по-малко странични ефекти от метионин. 23.

Първоначално, в допълнение към интравенозното приложение на ACC, пероралното приложение също е изследвано в по-големи проучвания с доста добри резултати, 9,24, но интравенозното приложение в крайна сметка преобладава поради съмнително по-добрата му ефективност и по-добра практичност при пациенти с гадене и повръщане. Схемата на дозиране, първоначално предложена от Прескот, се използва и до днес: 26

150 mg/kg телесно тегло ACC в 200 ml G5% за 15 (-60) мин
след това 50 mg/kg телесно тегло в 500 ml G5% за 4 часа (12,5 mg/kg/h)
след това 100 mg/kg в 1000 ml G5% за 16 часа (6,25 mg/kg/h)

Започването на терапия в рамките на 10 часа след приема на парацетамол има най-добрата прогноза, но дори ако терапията започне в чернодробната фаза, когато вече е настъпила чернодробна недостатъчност, смъртността на пациентите може да бъде значително намалена. В малко проучване на 50 пациенти от Keays и колеги, 50% от пациентите, лекувани с АСС, са оцелели, но само 20% от пациентите, на които не е даден АСС. 27

Прилагането на ACC има малко сериозни странични ефекти, но до 19% от пациентите изпитват анафилактоидни реакции, най-вече зачервяване, по-рядко уртикария и бронхиална астма. 28
Този страничен ефект е по-често при пациенти с доста ниски нива на парацетамол и когато първата доза се дава бързо в продължение на 15 минути, вместо над час. 28.29
Това може да се дължи на факта, че парацетамолът намалява освобождаването на хистамин от мастоцитите чрез ACC. 30-ти

В случай на зачервяване обикновено е достатъчно да се изчака (вероятно във връзка с намаляване на скоростта на инфузия); в случай на уртикария и бронхиална астма, симптоматичната терапия с антихистамини или бронходилататори е основният фокус. Като правило не е необходимо да се прекратява терапията с АСС. 4.10
Съществува обаче и доклад за случай, при който пациент е претърпял асистолия по време на приложението на първото саше АСС, поради което пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на приложението на АСС, особено по време на приложението на първото саше. 31
В третата статия за отравяне с парацетамол, ние докладваме за модификации на схемата ACC, които в момента се изследват усилено и трябва да бъдат свързани с по-малко странични ефекти.

И накрая, бихме искали Индикация за приложение и прекратяване на схемата ACC след еднократно предозиране обсъдете с вас. Това варира до известна степен в различните страни, въпреки че показанията в Германия са подобни на тези в САЩ и Австралия, докато в Обединеното кралство лечението се провежда много по-рано, а в Дания всеки пациент с потенциална интоксикация с парацетамол получава ACC схемата.

Тъй като различните препоръки за различните сценарии от различните страни са трудни за разбиране в текста, следва отделна статия с нашите предложения за продължаване на различните сценарии.

След еднократно поглъщане на твърде висока доза парацетамол е в Съединени щати 23. и Австралия 32 направи терапевтичната индикация зависи преди всичко от нивото на серума. Това трябва да се премахне не по-рано от 4 часа след приема на парацетамол и резултатът трябва да е на разположение не по-късно от 8 часа след приема.
Ако нивото на нормограмата Rumack-Matthew е в евентуално токсичен диапазон (напр. Над 150 mg/l след 4 часа), започва терапия с АСС. Ако презентацията се случи по-късно от 8 часа след приема или ако нивото е достъпно само повече от 8 часа след приема, терапията с АСС обикновено започва и приключва само когато и двете ALT са нормални (300 mg/l) Препоръчва се прекратяване на приложението на ACC, контрол на нивата на ALT и PCM. Ако те все още са забележими, в Австралия се дава друга торба с АСС за 16 часа или дозата в последната торба първоначално се удвоява до 200 mg/kg телесно тегло.
В САЩ терапията с ACC продължава със същата доза като тази на последното приложено саше (6,25 mg ACC/kg/h), докато и двата параметъра се нормализират. 23.32

в Великобритания Всички пациенти се лекуват с еднократно предозиране с АСС, ако нивото на кръвта им в нормограмата е над линията, започвайки от 100 mg/l след 4 часа. 12

В Германия препоръките се основават на стандартната работа на Mühlendahl. За пациенти с висок риск (недоносени бебета, алкохолици, недохранване) не се препоръчва терапия под единична доза от 100 mg/kg телесно тегло парацетамол, за всички останали под 150 mg/kg телесно тегло парацетамол.

При доза от 150 mg/kg телесно тегло до 250 mg/kg телесно тегло, АСС се прилага, ако нивото на парацетамол е налице в рамките на 8 часа след поглъщането и на нормограмата над линията, започвайки от 150 mg/l 4 часа след поглъщането лъжи.

Ако нивото е на разположение по-късно от 8 часа след приема или приетите дози> 250 mg/kg (или> 100 mg/kg при пациенти в риск) или надтерапевтична доза, винаги се започва ACC режим.
Това се удължава (150 mg/kg телесно тегло ACC в 1,5 литра G5% за 24 часа), ако схемата ACC е стартирана> 12 часа след поглъщане, първоначалното ниво е> 500 mg/l, нивото след 20 часа > 30 mg/l, или чернодробните стойности вече са повишени. В последния случай се дава АСС, докато чернодробните стойности не спаднат значително.
Ако приемате парацетамол преди 36 часа и ако вашият ALT е нормален (ALT 4

MdCalc предлага калкулатор за изчисляване на дозата на схемата ACC с обобщените препоръки за САЩ и нормограмата безплатно тук [https://www.mdcalc.com/acetaminophen-overdose-nac-dosing].

Ако се появи фулминантна чернодробна недостатъчност, например ако терапията с АСС започне твърде късно, чернодробната трансплантация е единственият метод за предотвратяване на смъртта на пациента. Тъй като това е изключително рядко, ние не навлизаме в показанията по-подробно, но препоръчваме да се свържете с местния център за трансплантация възможно най-скоро.

Обобщение