От медицинската поликлиника на университета във Вюрцбург директор професор д-р
От Медицинската поликлиника на университета във Вюрцбург Директор: професор д-р. мед. К. Wilms терапия с интерферон-a-2a, ориентирана към вирусно натоварване на хронична инфекция с хепатит С в комбинация с рибавирин и амантадин, встъпителна дисертация за получаване на докторска степен от медицинския факултет на Баварския университет на Юлий Максимилианс във Вюрцбург, представена от Кристоф Лингенаубер от Зенден Вюрцбург Декември 2003 г.
Лектор: Събеседник: Декан: Прив.-Доз. Д-р мед. Х. Клинкер проф. Д-р мед. М. Scheurlen проф. Д-р мед. S. Silbernagl Ден на устния изпит: 16 юли 2004 г. Докторантът е лекар
СЪДЪРЖАНИЕ Page 1 ВЪВЕДЕНИЕ 1 2 СЪКРАЩЕНИЯ 7 3 ПАЦИЕНТИ И МЕТОДИ 9 3.1 Избор на пациент 9 3.1.1 Критерии за включване и изключване 9 3.1.2 Групи за лечение 10 3.2 Лечение 10 3.2.1 Група 1 (пациенти, лекувани два пъти) 10 3.2.2 Група 2 ( тройно лекувани пациенти) 11 3.3 Прегледи по време на терапията и контролната фаза 11 3.4 Оценка на ефективността 13 3.5 Оценка на поносимостта 14 3.6 Етика и обучение на пациентите 14 3.7 Статистическа оценка 15 4 РЕЗУЛТАТИ 16 4.1 Основни характеристики на пациентите 16 4.1.1 Възраст, пол и тегло 16 4.1.2 Съпътстващи заболявания и терапии 17 4.1.3 Път на инфекция 19 4.1.4 Чернодробна сонография 20 4.1.5 Чернодробна хистология 20 4.1.6 GPT стойности в началото на терапията 23 4.1.7 Симптоми в началото на терапията 25 4.1.8 Вирусно натоварване в началото на терапията 26 4.1.9 Генотип 27 4.1.10 Предходни терапии и техният отговор 28
4.2 Ефикасност 29 4.2.1 Вирусологичен отговор 29 4.2.2 Вирусологичен отговор във времето 30 4.2.3 Успех на терапията и възраст/пол 32 4.2.4 Успех на терапията и чернодробна сонография 34 4.2.5 Успех на терапията и чернодробна хистология 35 4.2.6 Курс на трансаминазите след успеха на терапията 37 4.2.7 Успех на терапията и вирусно натоварване в началото на терапията 39 4.2.8 Успех на терапията и генотип 41 4.2.9 Успех на терапията и предишна терапия 42 4.3 Поносимост 45 4.3.1 Странични ефекти на терапиите 45 4.3.2 Корекция на дозата поради странични ефекти 46 4.3.3 Ход на хематологичните параметри 47 4.3 .4 История на теглото 49 5 ДИСКУСИЯ 50 6 РЕЗЮМЕ 63 7 ЛИТЕРАТУРА 65 8 ПРИЛОЖЕНИЕ 86 ПРИЗНАНИЯ CV
Целта на представеното тук проучване беше да се тества ефективността и поносимостта на първоначално комбинирано лечение с интерферон-а-2а/рибавирин при пациенти с хронична инфекция с хепатит С (колектив 1). Ефективността и поносимостта на тройна терапия с интерферон-a-2a плюс рибавирин плюс амантадин е изследвана при пациенти, предварително лекувани с интерферон или интерферон в комбинация с рибавирин, които са показали липса на отговор или рецидив (група 2). По-специално се изследва влиянието на претерапевтичните фактори върху последващия отговор на терапията в двете групи, хода на вирусологичните и биохимичните маркери по време и след терапията и поносимостта на терапевтичните схеми. 6-то
2 Съкращения AMA ANA Anti-HBc Anti-HCV BT CDT Fe γ-gt GLDH GOT GPT HAI Hb HBs антиген HCC HCV HHV HIV IE IFN IVDA LDH LKM MHC Mio NR PCR PTT RIA Riba RL Антимитохондриални антитела Антинуклеарни антитела B Основен антиген Антитела срещу вируса на хепатит С Пробив на трансферрин с дефицит на карбоксил Серумно желязо (нормален диапазон 59-158 µg/dl) Гама-глутамил трансфераза (нормален диапазон до 28 U/l) Глутамат дехидрогеназа (нормален диапазон до 3 U/dl) л) Глутамат оксалоацетат трансаминаза (нормален диапазон до 18 U/l) Глутамат пируват трансаминаза (нормален диапазон до 22 U/l) Индекс на активност на хепатит Хемоглобин Хепатит В повърхностен антиген Хепатоцелуларен карцином Вирус на хепатит С Човешки имунен дефицит Вирус Международни единици Интерферон Интравенозно злоупотреба с наркотици Лактат дехидрогеназа (Нормален диапазон 120-240 U/L) Микрозоми на черния дроб Бъбреци Основна хистосъвместимост Комплекс Милиони Неотговаряща полимеразна верижна реакция Частична тромбопластинова време Радиоимунасен анализ Рецидив на рибавирин 7
РНК SMA SR TSH СЗО Рибонуклеинова киселина Гладкомускулен антиген Устойчив отговор Тироид стимулиращ хормон Световна здравна организация 8
3 Пациенти и методи 3.1 Избор на пациент 3.1.1 Критерии за включване и изключване Критериите за включване и изключване за пациентите бяха определени както следва за двете групи: Критерии за включване Пациенти с хронична HCV инфекция Потвърждение на хистологичната диагноза през последните 12 месеца Положителен анти-HCV тест Второ поколение Положително откриване на HCV-РНК посредством PCR Възраст 18 65 години Писмена декларация за съгласие Контрацепция Критерии за изключване Разширено чернодробно заболяване със следните хематологични и биохимични критерии: o Хемоглобин 1,2 mg/dl o Албумин 1,4 mg/dl декомпенсирана чернодробна цироза HBsAg - Откриване на автоимунен хепатит (ANA, SMA, LKM, AMA) други автоимунни заболявания положителни ХИВ тест алкохол или злоупотреба с наркотици или други сериозни основни или съпътстващи заболявания дисфункция на щитовидната жлеза имуносупресивна терапия ендогенна депресия (известна суицидна тенденция) ЦНС травма или нужда от терапия Дисфункция на епилепсията на сърдечно-съдовата система лошо контролиран захарен диабет (HbA1c> 8%) тежко хронично белодробно заболяване клинично проявява подагра ограничена правоспособност таблица бременност и кърмене
4.1.9 Генотип 60 50 пациенти (%) 40 30 20 * 2 пъти (n = 60) 3 пъти (n = 48) 10 * 0 1 1a 1b 2 2b 3a 4 Фигура 15: Разпределение на генотипа в колектив 1 (двойно) и колектив 2 (тройно) (*: р 4 000 000 Фигура 26: Отговор на двойна терапия при 60 пациенти след претерапевтичното вирусно натоварване. В колектив 1 пациенти с траен отговор са открити както в групите с нисък, така и в групите с висок претерапевтичен вирусен товар (фиг. 26). Дори от 8-те пациенти, започнали терапията с над 4 000 000 копия/ml, двама биха могли да бъдат доведени до пълна ремисия. Разпределението на пациентите с липса на отговор, рецидив или пробив е независимо от претерапевтичния вирусен товар
Отговорът на комбинираната терапия в група 1 не показва зависимост от вирусното натоварване преди началото на терапията; не се наблюдават значителни разлики по каквото и да е отношение. 3-кратно 100% n = 14 n = 15 n = 11 n = 5 n = 3 пациенти (%) 80% 60% 40% 20% отпаднат пробив рецидив липса на отговор траен отговор 0% 4 000 000 Фигура 27: Отговор на тройната терапия при 48 пациенти след претерапевтичното вирусно натоварване В група 2 пациентите с траен отговор са открити главно в групите с претерапевтично нисък вирусен товар (Фиг. 27). 10 от 13 пациенти с продължителен успех са имали по-малко от 700 000 копия/ml в началото на тройната терапия. Никой от пациентите с първоначално над 4 000 000 копия/ml не може да елиминира вируса. Рецидив и пробив също се наблюдават главно в групите с ниска HCV РНК. Еднопосочната ANOVA показва значителни разлики както между видовете отговор по отношение на групите (p = 0,020), така и между групите по отношение на отговора (p = 0,022). В група 2 това води до ясна зависимост на отговора от вирусното натоварване от предварителната обработка. 40
14 пациенти отново не показаха отговор, 3 пациенти претърпяха пробив. За разлика от това, всички 4 бивши пациенти с пробив постигнаха трайно елиминиране с новата опция за лечение. Двамата пациенти с рецидив на комбинираната терапия отново са имали вируси в серума по време на проследяването след успешно завършване на тройната терапия (RL). Разликите в отговора след успеха на предишната терапия не са статистически значими. 44
4.3 Толерантност 4.3.1 Странични ефекти от терапиите Вид на NW седмица 2 седмица 4 седмица 8 месец 3 месец 6 месец 9 месец 12 проследяване 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти 2 пъти 3 пъти (n = 60) (n = 48) (n = 60) (n = 47) (n = 60) ( n = 45) (n = 59) (n = 45) (n = 52) (n = 43) (n = 32) (n = 26) (n = 22) (n = 25) (n = 38) ( n = 40) Треска 10 2 2 3 1 1 0 3 2 2 1 1 0 0 0 1 главоболие 8 4 5 5 6 4 3 4 7 3 1 0 0 1 1 2 мускулна болка 5 3 6 0 5 2 4 4 3 3 4 1 1 2 0 1 болка в ставите 2 3 3 3 1 3 6 1 1 6 1 4 0 4 2 2 умора 15 7 16 7 16 4 12 2 7 7 4 3 3 3 2 1 загуба на апетит 3 6 2 2 3 4 3 3 2 1 2 1 1 1 0 0 косопад 0 0 0 1 2 1 13 0 8 0 3 0 3 0 2 0 гадене/повръщане 3 0 3 4 1 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 замаяност 5 3 4 4 2 4 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 Диария 0 0 2 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0 Запек 0 0 1 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 1 Нарушения на съня 8 3 5 6 5 4 7 2 3 4 2 3 3 2 1 2 Депресия 6 5 3 4 5 1 11 3 4 5 3 3 0 0 1 2 Зрителни смущения 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Сърбеж по кожата 3 2 3 1 4 0 4 0 3 1 1 1 0 0 0 0 екзантема 1 1 2 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0 0 хипертиреоидизъм 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 хипотиреоидизъм 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 2 Индукция на AutoAK 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 Таблица 6: Нежелани ефекти от двойна или тройна терапия във времето 45
По отношение на левкоцитите, пациентите от група 1 първоначално са имали средна стойност от 6551,67 ± 245,42/µl, а пациентите от група 2 - от 4,558,33. ± .189,01/µl. Пациентите с двойна терапия паднаха бързо с техните левкоцити и вече достигнаха най-ниската си точка през седмица 8 след началото на терапията с 3 910,00 ± 145,27 левкоцити/µl. За разлика от това, пациентите в колектив 2 показват по-бавно намаление с най-ниската стойност от 3,573,08 ± 193,00 левкоцити/µl през 6-ия месец. Непрекъснатото увеличаване на белите кръвни клетки по време на останалата част от терапиите доведе до стойности от 7 188,24 ± 524,31 левкоцити/µl в група 1 и 6 373,53 ± 291,82 левкоцита/µl в група 2. Статистически значима Разликата между двете терапевтични групи е установена само в началото на терапията и след 2 седмици, но не и след това. Няма разлики между различните групи отговори. Първоначалните стойности за тромбоцитите също са по-високи в група 1, отколкото в група 2. 213 525,42 ± 9 499,07 тромбоцити/µl от лекуваните два пъти в сравнение с 165 562,50 ± 8 120,05 тромбоцити/µl от третираните три пъти (р