Основни изследвания на генетичните механизми на стареенето, изяснени PZ - Pharmazeutische Zeitung

Тео Дингерман
17.10.2019 8:00 ч.

Червеят Caenorhabditis elegans е моделен организъм, който се използва широко от застаряващите изследователи./Снимка: Steven Gschmeissner/Научна фотобиблиотека

генетичните

Това, което на пръв поглед изглежда просто, по-късно може да се окаже много сложно. Този опит е направен и при изследване на възрастта. Когато през 90-те години беше направено удивителното наблюдение, че мутация в един-единствен ген на Caenorhabditis elegans доведе до удвояване на продължителността на живота на този червей, първоначално еуфорията беше голяма. Това беше преди почти 30 години, а междувременно трябваше да отбележим, че евентуална манипулация на стареенето вероятно е много по-сложна от въздействието върху един ген. Понастоящем цял набор от вещества с различни цели са в тръбопровод против стареене.

Това, което изследователите от Биологичната лаборатория на Mount Desert Island в Солсбъри Коув, Мексико, САЩ сега са открили, усложнява значително набора от правила. Но може би точно поради това констатациите се коментират като „пътна карта за скрининг на нови, по-специфични лекарства“, която може да удължи здравословната продължителност на живота.

Регламент за нивото след транскрипция

Изследователите Джарод Ролинс и Арик Роджърс, които публикуват работата, озаглавена "Диетичното ограничение предизвиква посттранскрипционно регулиране на гените на дълголетието", заедно с колегите си в списание "Life Science Alliance", са посветени предимно на явления, които се случват след транскрипция и които често се пренебрегва при разглеждане на сложни регулаторни механизми. Те играят решаваща роля за гарантиране, че организмът остава функционален дори по време на фаза на глад.

Гладуването е един от най-известните тригери за удължаване на продължителността на живота. Това се отнася за всички живи същества - включително хората. Ограничаването на калориите обаче без недохранване (Diatery Restriction, DR) е не само трудно да се придържате, но също така е свързано със странични ефекти. Освен всичко друго, имунната система е отслабена и това води до енергиен дефицит и загуба на либидо. Поради тази причина има високо налягане за намиране на фармакологични агенти, които конкретно пречат на адаптивните програми в клетката, които се активират, когато даден организъм е изложен на липса на храна. Такива активни съставки са известни още като DR миметици.

Изследователският екип успя да демонстрира, че стотици гени са почти изключително регулирани на пост-транскрипционно ниво, т.е.когато основното РНК копие вече е написано. Това включва РНК свързващи протеини, механизми за пренаписване на РНК чрез така нареченото редактиране на РНК, микро-РНК (miRNA), алтернативни процеси на сплайсинг и опосредствано от безсмислие разпадане чрез разпознаване на иначе препрочетени стоп кодони в иРНК като реакция на ограничаването на хранителните вещества.

Тази по-внимателна проверка идентифицира гени, за които преди не е било известно, че играят роля в дълголетието. Освен това от работата на изследователите става ясно колко лесно е да се пренебрегнат регулаторните механизми, ако се гледа само нивото на транскрипция, както често се случва. С идентифицирането на многото допълнителни гени, които се регулират в DR, също са на разположение нови целеви структури за фармакологична интервенция. Това ще подхрани търсенето на DR миметици.

Регламент и на ниво транскрипция

Въпреки това, почти може да се очаква, че по-дълъг живот при хората също е свързан с подчертан транскриптомен подпис. И наистина, учените от Харвардското медицинско училище, оглавявани от Джоузеф Зуло, сега успяха да покажат това и за транскриптома на човешката мозъчна кора. Характерно за този подпис е, че гените, чиито продукти участват в невроналното възбуждане и синаптичните функции, се регулират надолу.

За да се разберат по-добре взаимоотношенията, тази група също избра C. elegans като модел система. Учените са успели да покажат, че нервната възбуда на животните се увеличава с възрастта. Общото инхибиране на възбуждането или инхибирането на глутаматергичните или холинергичните неврони, от друга страна, увеличава дълголетието. В крайна сметка дълголетието се регулира динамично от възбуждащо-инхибиторния баланс на невронните вериги.

Факторът за транскрипция REST изглежда играе важна роля в този регулаторен процес. Това е протеин от цинков пръст, който функционира като транскрипционен репресор и се синтезира главно в невронални клетки. REST се свързва с регулаторната област на невронните гени и индуцира модификация на хроматина. При хора с по-дълга продължителност на живота факторът е свръхрегулиран, което води до потискане на гените, чиито продукти контролират невроналното възбуждане. Подходящо е също така, че мишките, които не могат да експресират REST транскрипционен фактор, показват повишена кортикална активност и повишена невронална възбудимост, когато остареят.

Тези ефекти могат да бъдат показани и при C. elegans, когато гените, съответстващи на REST (spr-3 и spr-4), са загубили своята функционалност поради мутации. Последствията са повишена възбудимост на невроните и намалена продължителност на живота на мутантите на C. elegans, които имат особено дълга продължителност на живота. При дивите червеи свръхекспресията на spr-4 потиска възбуждането и удължава продължителността на живота.

Работата на групата от Харвард е забележителна, защото разкрива механизъм за контрол през целия живот, който е еволюционно силно запазен. Това дава възможност да се придобие важна информация за вълнуващата тема за дълголетието в простия червей C. elegans.

Колкото по-добре се разбират процесите на стареене, толкова по-бързо могат да се разработят активни съставки, които да удължат живота. Те могат да бъдат иновативни, като възможни DR миметици или вещества, които влияят на REST активността. Въпреки това, вече установените активни съставки също се изследват за техния потенциал против стареене. Кои подходи се следват тук беше темата на фармацевтичния панаир Expopharm в Дюселдорф.