Основи на инхибирането на Janus Kinase - Какво се случва в клетката The Monitor 2017; 1 eLitMed

Роля на Janus киназите в сигнализирането за цитокини и патогенезата на ревматоидния артрит

инхибирането

Известни участници в патомеханизма на ревматоидния артрит (RA) са В клетки, стимулирани от активирани Т клетки и клетки на системата моноцити-макрофаги, които произвеждат значителни количества възпалителни цитокини. Цитокините действат чрез рецептори върху различни клетки. Поради високия афинитет на тези рецептори (Ka = 1010–1012 M - 1), цитокините вече са ефективни при пикомоларни концентрации. По този начин той може да бъде открит върху клетките в покой, често само няколкостотин рецепторни молекули са достатъчни, за да инициират вътреклетъчна сигнална последователност и да произведат биологичен ефект. Цитокините се свързват с мембранния рецептор на прицелната клетка, за да активират рецептора, който след това активира фосфорилазните ензими, свързани с рецептора, в някои случаи свързани с рецептора, а в други случаи от цитозола към активирания рецептор. Те фосфорилират допълнителни протеини, които в активирана форма, най-вече димеризирани, са в състояние да навлязат в ядрото, където индуцират производството на съответния протеин върху ДНК сегмента, съответстващ на дадения цитокин.

Сигналните механизми и участието на различни сигнални молекули зависят от структурата на дадения рецептор и аминокиселинните мотиви на неговата вътреклетъчна част. Някои цитокинови рецептори, като SCF (tem ell актьор) рецептор, c-kit или TGF-beta-R (преобразуващ се редък актьор-бета ецептор) като протеинкинази (ПК), са хемокинови рецептори, свързани с G протеини, докато повечето цитокиновият рецептор действа чрез сигнализация JAK-STAT (преобразувател на сигнала и активатор на транскрипция).

Цитокиновите рецептори могат да бъдат класифицирани в различни семейства въз основа на техните структурни свойства (фиг. 1). Всяко семейство рецептори се характеризира с използваните фосфорилази. Ефектите на най-важните цитокини при развитието и поддържането на RA и няколко възпалителни мускулно-скелетни заболявания са показани в Таблица I/II. TNF-алфа, IL-1, IL-17, TGF-бета и хемокини действат върху други рецептори.

I/II. Цитокините, действащи по пътя I на цитокиновия рецептор-JAK-STAT, играят важна роля в развитието на хематопоезата, лимфоидните и миелоидните клетки и производството на много протеини, които са активни при възпаление и са важни медиатори на автоимунното възпаление (напр. RA). Характерно за JAK е, че той съдържа псевдокиназен домен в допълнение към киназния домен - поради което е наречен Janus kinase на двуликия римски бог Янус. Диверсифицираните цитокини в тази група са обобщени в таблица 1 (2).