Μ-опиоидните рецептори на порталната вена - вестители за регулиране на ситостта
Filipe De Vadder 1, 2, Amandine Gautier-Stein 1, 2 и Gilles Mithieux 1, 2 *
1 Inserm U855, 7-11, rue Guillaume Paradin, Lyon 69372, Франция
2 Университет Лион-Ест, Лион 69008, Франция
М-опиоидни свойства на хранителните протеини
Дълго известно свойство на протеиновите хидролизати, които представляват интерес за човешкото хранене, като млечни казеини или глутен, е, че те упражняват μ-опиоидна активност инвитро [7]. Известно е също така, че модулацията на активността на μ-опиоидните рецептори може да повлияе на контрола на приема на храна на централно ниво: агонистите стимулират приема на храна, докато антагонистите го инхибират (за преглед вж. [8]). Интересното е, че двата органа на тялото, в които μ-опиоидните рецептори са най-широко изразени, са мозъкът, особено в регионите, участващи в контрола на приема на храна, свързан със системата за възнаграждение [9], и червата. Тънките черва, където те контролират чревната подвижност [10]. В допълнение, налоксонът (Nalox), антагонист на μ-опиоидните рецептори, намалява приема на храна, когато се прилага перорално при хора [8], докато той се разгражда активно от черния дроб [11]. Това предполага, че хранителните модулатори на μ-опиоидните рецептори могат да действат на портал, стомашно-чревен или мезентериален сайт.
М-опиоидните рецептори на порталната вена регулират чревната глюконеогенеза чрез верига на червата и мозъка
За да се тества хипотезата за контрол от μ-опиоидните рецептори на порталната вена върху NGI, чрез чревно-мозъчна рефлекторна дъга, ние вливахме модулатори на тези рецептори в порталната вена на плъхове в съзнание, използвайки катетър, имплантиран в мезентериална вена [3]. 8-часова инфузия на β-казоморфин 1-7 (който идва от човешки β-казеин) или DAMGO, два агониста на μ-опиоидни рецептори, намалява активността на ключови NGI ензими (глюкоза-6 фосфатаза и PEPCK -c [фосфоенолпируват карбоксикиназа -° С]). За разлика от тях, антагонистите на μ-опиоидните рецептори индуцират тези активности. Тези резултати се потвърждават чрез измерване на производството на глюкоза в червата: това представлява 25 до 30% от общото производство на ендогенна глюкоза след инфузията на Nalox, но почти не съществува при плъховете, инфузирани с DAMGO. В съответствие с очакваните резултати от ефектори върху NGI, плъховете, инфузирани с антагонист на μ-опиоиден рецептор, намаляват приема на храна, докато тези, инфузирани с агонист, го увеличават [12].
Имунофлуоресцентни проучвания разкриват колокализацията на невроналния маркер PGP9.5 и μ-опиоидните рецептори в стените на порталната вена на плъхове и мишки, но също така и в порталните клонове, снабдяващи порталните пространства на човешкия черен дроб. (Фигура 1). След това идентифицирахме, чрез имунохистохимично маркиране на протеина c-Fos, регионите на мозъка, активирани от нервни сигнали от портален произход. Това ни позволи да покажем, че вагусният път (свързан с дорзалния вагусен комплекс), но също и гръбначният път (свързан с парабрахиалното ядро), участват и в предаването на сигнала от μ-опиоидните рецептори в порталната вена към централната нервна система. И накрая, централното активиране, както и индуцирането на гени, участващи в NGI, бяха отменени чрез предварително денервация на порталната вена от капсаицин, потвърждавайки съществената роля на порталната нервна система в предаването на сигнала [12].
Експресия на μ-опиоидни рецептори в стените на порталните вени на човека. Протеинът PGP9.5 (в зелено, панел А) и невроналният маркер RMO-1 (в червено, панел В) се визуализират чрез имунофлуоресценция във венозните клони на входа на порталните пространства. Наслояването на сигналите (в жълто, панел С) разкрива колокализацията на двата протеина. Мащабна лента: 50 µm.
Протеиновите хидролизати и пептиди индуцират NGI чрез техните свойства на антагонист на m-опиоидния рецептор
Трябва да се помни, че хранителните протеини се абсорбират от чревния лумен след непълната им протеолиза и че олигопептидите преминават в порталната кръв [13]. Следователно вливахме протеолитичен хидролизат или избрани олигопептиди (ди- или трипептиди) в порталната мезентериална вена на плъхове. Във всички случаи се наблюдава изразена индукция на гени, участващи в NGI, както и активиране на централните региони за приемане на сигнали от порталната вена, освен ако преди това не е извършена денервация на порталната вена (както беше наблюдавано по-рано с μ-опиоиден рецептор модулатори). Ние проверихме, че протеиновите хидролизати и олигопептидите също се държат като антагонисти на μ-опиоидните рецептори в клетките на невробластома, конститутивно експресиращи тези рецептори [12].
За да установим окончателно причинно-следствените връзки в последователността петид-μ-опиоид-NGI-насищане, ние изучихме тези механизми при мишки с дефицит на гена, кодиращ μ-опиоидните рецептори, и при мишки с дефицит на NGI. [5] Инфузирани в диви мишки, олигопептидите индуцират NGI и се противопоставят на супресорния ефект на DAMGO. За разлика от това, при мишки без липса на μ-опиоидни рецептори, нито един от тези ефектори не предизвиква ефект върху NGI. Така че мишките нокаут за μ-опиоидните рецептори не намаляват приема на храна, когато са подложени на диета с високо съдържание на протеини, за разлика от дивите мишки, които го намаляват с 20%. И накрая, изследвахме приема на храна на мишки с дефицит на NGI, лекувани с антагонист на μ-опиоидния рецептор или на които дипептид е вливан в порталната вена. Докато дивите мишки намаляват приема на храна с 15%, не се наблюдава ефект при липса на чревна глюконеогенеза [12].