Онкоген Крас и рак на панкреаса - Тридесет години по-късно Medicinesciences

Barbara Bournet 1, 2, Marlène Dufresne 1, Janick Selves 1, Jérôme Torrisani 1, Pierre Cordelier 1 и Louis Buscail 1, 2 *

1 Inserm UMR U1037, Център за изследване на рака в Тулуза, CHU Rangueil, 1, авеню Jean Poulhès, BP 84225, 31432 Toulouse Cedex 4, Франция
2 Катедра по гастроентерология и хранене, CHU Rangueil-Larrey, 1, авеню Jean Poulhès, TSA 50032, 31059 Тулуза, Cedex 9, Франция

Точковата мутация на онкогена Крас дава неконтролирано увеличение на пролиферацията за раковата клетка, която по този начин придобива усилена онкогенна сила. Тази мутация се открива при 75 до 95% от рак на панкреаса, но също така и при предракови лезии от типа PanIN (панкреасна интраепителна неоплазия) или TIPMP (интраканален папиларен муцинозен тумор на панкреаса). Тези лезии, както и микросредата на тумора, са възпроизведени в трансгенни модели, установени при мишки от мутацията на Крас (Мишка Pdx1 [панкреатичен и дуоденален хомеобокс 1] -Cre; Kras G12D), независимо дали е свързано с активирането на туморни супресорни гени (TP53, DPC4, INK4A). Търсенето на мутацията на Крас в човешки клиники е лесно и надеждно от биологични среди, по-специално върху аспирационен материал с фина игла на панкреатични маси, взети при ендоскопия. Това изследване трябва да бъде полезно в близко бъдеще за подпомагане на положителната диагноза на рака, в случай на съмнително или без участие цитопатологично изследване, но също така и за диференциална диагноза с хроничен панкреатит в неговата псевдотуморна форма.

Точкови мутации на Крас онкогенът предизвиква в раковите клетки неконтролирано увеличаване на клетъчната пролиферация и инвазивност. Мутация на Крас се появява рано по време на процеса на панкреатичната канцерогенеза и е най-честата генетична промяна при аденокарцином на панкреаса (75 до 95% от случаите), както и при предракови лезии като PanIN и IMPN. Последните лезии и туморната микросреда се възпроизвеждат в трансгенни модели, разработени при мишки. Тези модели са индуцирани въз основа на Крас мутация (Pdx1-Cre; мишки Kras G12D), свързана или не с инактивирането на туморни супресорни гени (TP53, DPC4, INK4A). Крас мутационен анализ се извършва лесно в човешки биологични проби, особено в клетъчен материал, взет в панкреатични маси под ендоскопски ултразвук чрез аспирационна биопсия с фина игла. В близко бъдеще, търсене на Крас мутацията може да бъде полезна в клиничната практика или за положителна диагноза на аденокарцином на панкреаса в случай на неубедителен/съмнителен цитопатологичен анализ или за диференциална диагноза с хроничен панкреатит, особено в неговата псевдотуморална форма.

панкреаса

Роля и последици от активирането на гена Ras

Молекулни механизми, въведени в действие от мутацията на онкогена Крас.

Генната мутация Крас модифицира GTP свързващото място в протеина p21-Ras. GTPase активността на мутиралия p21-Ras е намалена, както и способността му да взаимодейства GTPase активиращи протеини. Функционалната последица от тази мутация е свръхактивирането, тъй като p21-Ras е постоянно свързан с GTP. Следователно митогенните, миграционни, инвазивни и ангиогенезни сигнали се активират постоянно, без предварително активиране, индуцирано от свързването на растежен или проангиогенен фактор с неговия рецептор.

Крас онкогенна мутация и панкреатична канцерогенеза

Честоти на основните генни промени при предракови лезии на панкреаса при човека.

Другите пренопластични лезии се състоят от TIPMP (интраканални папиларни муцинозни тумори на панкреаса), които съответстват на папиларна пролиферация с мукосекреция на дукталния епител. Те могат да се развият за сметка на главния панкреатичен канал и/или вторичен канал (в този случай те придобиват кистозен характер). Рискът от дегенерация варира в зависимост от това дали заболяването засяга канала на Wirsung (риск от 50 до 60% на 5 години) или вторичните канали (риск от 5 до 15% на 5 години). И накрая, муцинозните цистаденоми са също кистозни лезии, които не комуникират с панкреатичния канал, съставен от така наречения „яйчников“ епител, секретиращ слуз. Рискът от дегенерация се оценява на 30%.

Геномният анализ при пренопластични PanIN-подобни лезии разкрива мутация Крас във всички случаи: тази мутация се появява рано от етапа PanIN тип 1 и честотата на мутацията се увеличава с напредването на лезиите (Фигура 2) [5, 6]. Мутацията на Крас също се демонстрира при 50% от TIPMP, всички анатомопатологични етапи взети заедно. При муцинозни цистаденоми честотата му варира в зависимост от хистологията: в случай на аденом тя ще бъде 20%, 33% за лезии граничен и 87% при карциноми на място.

В допълнение към активиращата мутация на онкогена Крас, експресията на супресорни гени се променя по време на панкреатичната канцерогенеза: генът CDKN2A който кодира протеина p16 (инхибитор циклин D/CDK4, протеин киназа), SMAD4 (майки срещу декапентаплегичен хомолог 4)/ DPC4, което играе основна роля при вътреклетъчната сигнализация чрез пътя на TGFβ и гена TP53 (Фигура 2). Други генни промени настъпват при мутации вEGFR и на BRCA2 [рак на гърдата 2] и активиране на теломераза [1–3]. Следователно изглежда, че мутацията на Крас е най-честата и най-ранната при рак на панкреаса, което е породило множество трудове по отношение на основни изследвания, но и клинични изследвания.