Октреотид при лечението на хилоторакс при възрастни Клиничен анализ
От болница Роберт Бош Schillerhöhe клиника, академична болница Герлинген на Университета в Тюбинген Торакална хирургия Главен лекар: професор д-р G. Friedel Octreotide в лечението на хилоторакс при възрастни Анализ на клиничните лекарствени ефекти и странични ефекти Инаугурационна дисертация за получаване на докторска степен по медицина в Медицинския факултет на университета Eberhard Karls в Тюбинген, представена от Barbara Berg от Kaufbeuren 2012
Декан: професор д-р I. B. Autenrieth 1-ви докладчик: професор д-р Т. Уолс 2-ри докладчик: Privatdozent Dr. H.-G. Kopp 2
"Лимфата е най-финото, най-съкровеното и нежно нещо в цялото тяло. Човек винаги говори за кръвта и нейните загадки и я нарича специален сок. Но лимфата в крайна сметка е само сокът от соковете, есенцията. Кръвно мляко.", много вкусна капчица. " от: Томас Ман - Вълшебната планина 3
Съдържание 1 Въведение. 11 1.1 Определение на хилоторакс. 11 1.2 Анатомия и физиология на лимфната система. 12 1.3 Етиология на хилоторакса. 17 1.3.1 Първичен хилоторакс. 17 1.3.2 Вторичен хилоторакс. 19 1.4 Диагностика на хилоторакса. 20 1.5 Терапия на хилоторакс. 23 1.5.1 Консервативен подход. 23 1.5.1.1 Диета. 23 1.5.1.2 Емболизация. 25 1.5.1.3 Радио/химиотерапия. 25 1.5.2 Хирургическа интервенция. 26 1.5.2.1 Инсталиране на гръден дренаж. 26 1.5.2.2 Плевродеза. 26 1.5.2.2.1 Тетрациклинова плевродеза. 26 1.5.2.2.2 Талк плевродеза. 26 1.5.2.2.3 Плевректомия. 27 1.5.2.3 Лигатура на гръдния канал. 27 1.5.3 Алгоритъм за лечение на хилоторакс. 29 1.6 Октреотид. 31 1.6.1 Общи положения. 31 1.6.2 Режим на работа. 32 1.6.3 Нежелани ефекти. 34 1.6.4 Взаимодействия. 35 1.6.5 Подготовка в Германия. 35 1.6.6 Октреотид при лечението на хилоторакс при деца. 35 1.7 Научен въпрос. 38 2 Материал и методи. 40 2.1 Дизайн на проучването. 40 5
2.2 кохорта от пациенти. 40 2.3 Събиране на данни. 40 2.3.1 Модифициран резултат на APACHE II. 41 2.3.1.1 APACHE II. 42 2.3.1.1.1 Резултат за остра физиология. 43 2.3.1.1.2 Възрастови точки. 44 2.3.1.1.3 Хроничен здравен резултат. 44 2.3.1.2 Модифициран резултат на APACHE II. 45 2.4 Измерване на температурата. 46 2.5 Управление на дренажа. 46 2.6 Октреотидна терапия. 47 2.7 Оценка и статистически анализ. 47 3 резултата. 48 3.1 Кохорта на пациента. 48 3.2 Състав на двете проучвателни групи. 50 3.3 Модифициран резултат на APACHE II. 52 3.4 Хирургическа интервенция. 53 3.5 Честота на видовете плевродеза. 54 3.6 Гръдни дренажни загуби. 56 3.7 Продължителност на лечението на гръдната тръба. 57 3.8 Продължителност на диетата. 58 3.9 Продължителност на октреотидната терапия. 59 3.10 Продължителност на престоя в болница. 60 3.11 Обобщение на най-важните резултати от проучването. 61 3.12 Странични ефекти на октреотидната терапия. 62 3.12.1 Ефекти върху кръвното налягане. 64 3.12.2 Ефекти върху сърдечната честота. 65 3.12.3 Ефекти върху телесната температура. 65 3.12.4 Ефекти върху стомашно-чревния тракт. 66 4 Дискусия. 68 4.1 Изследвана популация. 72 4.2 Модифициран резултат на APACHE II. 72 6
4.3 Продължителност на престоя на гръдните дренажи и TD загуби 73 4.4 Продължителност на болничния престой. 73 4.5 Продължителност на диетата. 74 4.6 Странични ефекти от терапията с октреотид. 74 4.7 Икономически фактор. 76 5 Резюме. 77 6 Библиография. 79 7 Приложение. 86 7.1 Индивидуален доклад. 86 7.2 Формуляр за модифициран резултат от APACHE II. 90 8 Благодарности. 91 9 Публикации. 92 7
Списък на фигури и таблици Фигури Фиг. 1: Топография на лимфната система 14 Фиг. 2: Хистология на лимфния съд 15 Фиг. 3: Рентгенография (A) и CT (B) с лев хилоторакс 21 Фиг. 4: Хирургично място (A) и секреция на TD ( Б) за хилоторакс 23 Фиг. 5: Опции за хирургическа интервенция за хилоторакс 28 Фиг. 6: Алгоритъм на лечение за вторичен CTX при възрастни 30 Фиг. 7: Структурна формула соматостатин (A) и октреотид (B) 32 Фиг. 8: CTX терапия при деца 37 Фиг. 9: Представяне на изследваната популация 49 Фиг. 10: Числа на лечение за CTX в годините 2000 до 2010 50 Фиг. 11: Модифициран резултат по APACHE II 52 Фиг. 12: Хирургическа интервенция 53 Фиг. 13: Честота на типовете плевродеза 55 Фиг. 14: Загуби от дренаж на гръдния кош 56 Фиг. 15: Продължителност на престоя на гръдните канали 57 Фиг. 16: Продължителност на диетата 58 Фиг. 17: Продължителност на октреотидната терапия 59 Фиг. 18: Продължителност на болничния престой 60 Фиг. 19: Преглед на дните с октреотид Приложение при пациенти с ОСТ (+) 62 Фиг. 20: Времеви V История на броя на пациентите 63 Фиг. 21: Систолични и диастолични стойности на кръвното налягане (AV) 64 Фиг. 22: Пулс (AV) 65 Фиг. 23: Телесна температура (AV) 66 Фиг. 24: Сравнение на движенията на червата/GI симптоми 67 Фиг. 25: Модифициран Резултат от APACHE II 90 8
Таблици Таблица 1: Причини за първичен хилоторакс 18 Таблица 2: Причини за вторичния хилоторакс 19 Таблица 3: Специфични параметри на плевралната пункция 22 Таблица 4: Продукти за диета без мазнини или ниско съдържание на мазнини 24 Таблица 5: Странични ефекти от терапията с октреотид 34 Таблица 6: Октреотидни препарати 35 Таблица 7: APACHE II - смъртност 42 Таблица 8: APACHE II - Остра физиологична оценка 43 Таблица 9: APACHE II - Възрастови точки 44 Таблица 10: APACHE II - Хроничен здравен резултат (1-ва/2) 44 Tab. 11: APACHE II - Хроничен здравен резултат (2/2) 45 Tab. 12: CTX генезис в изследваните групи 51 Tab. 13: Сравнение на подгрупи: възраст, пол, местоположение 51 Tab. 14: Резултати от клиничното лечение 61 Таблица 15: Преглед на литературата (1/2): Използване на соматостатин (аналози) за лечение на CTX 70 Таблица 16: Преглед на литературата (2/2): Използване на соматостатин (аналози) за лечение на CTX 71 9
Съкращения Фиг. Фигура Фигура ACVB на аортокоронарния венозен байпас AZ общо състояние или CTX хилоторакс D. Ductus et al. и други (и др.) FiO 2 концентрация на вдишване на кислород h часа HSM пейсмейкър ICR междуребрено пространство i.v. интравенозно n/a не е посочено LAM Лимфангиомиоматоза LCT дълговерижни триглицериди LYMF Лимфангиолейомиоматоза MAP средно артериално налягане MCT средноверижни триглицериди MW средно n брой странични ефекти OCT октреотидна терапия с октреотид (+ NW) странични ефекти OCT октреотидна терапия OCT (НСТ) (-) без октреотидна терапия р ниво на значимост sc подкожен SIRS Синдром на системния възпалителен отговор SST Соматостатин Tab. Таблица TPN общо парентерално хранене (общо парентерално хранене) TD дренаж на гръдния кош (n) V. Vena VAT-асистирана торакоскопия срещу напр. например 10
Truncus jugularis sinister: насочва лимфата от лявата страна на главата и шията по протежение на V. jugularis interna. Truncus bronchomediastinalis sinister: намира се в гръдната кухина близо до гръбначния стълб, транспортира лимфата от лявата гръдна стена, левия бял дроб и лявата половина на задния медиастинум. Truncus subclavius sinister: осигурява дренаж от лявата ръка и лявата подмишница по протежение на V. subclavian. Лимфният канал на Декстър се отваря в правия ъгъл на вената. Този къс, едва 1 см дълъг ствол носи лимфата от дясната страна на горната половина на тялото и горната част на черния дроб. Следните притоци на ductus lymphaticus dexter или директно сливане в десния венен ъгъл са често срещани: Truncus jugularis dexter: насочва лимфата от дясната страна на главата и шията. Truncus subclavius dexter: транспортира лимфата от дясната ръка и дясната подмишница. Truncus bronchomediastinalis dexter: носи лимфа на десния бял дроб и дясната гръдна стена, както и дясната половина на медиастинума. 13
Фиг. 1: Топография на лимфната система A B Представяне на периферната лимфна система (A) и централните лимфни дренажни пътища (B) (модифицирана от [37,41]) По време на ембриологичното развитие гръдният канал е двустранна структура. Това означава, че могат да се появят множество анатомични варианти. Нормален топографски ход може да бъде намерен само при около 65% от населението. При 40% от населението гръдният канал преминава два пъти, по-рядко е множествен. Тези клонове могат да се обединят под формата на сплит, да завършват независимо един от друг или да се стичат заедно, за да образуват общ канал. В редки случаи горната част на гръдния канал се разделя на два дренажа, единият багажник протича както обикновено, единият ствол води в дясната субклавиална вена. Тази голяма променливост 14
увеличава риска от следоперативни течове на хиле, въпреки внимателно дисекция [17,65,81]. Основната цел на лимфната система е да премахва протеини и други вещества от интерстициалното пространство, които не могат да се абсорбират в кръвоносните капиляри. По-специално, веществата, абсорбирани в стомашно-чревния тракт са важни, особено мазнините се транспортират. Съответно стените на лимфните капиляри са пропускливи за мазнини и протеини. Въпреки това, захарните и електролитните разтвори могат също да проникнат през стените на еднослойния ендотел на лимфните капиляри [80]. Фиг. 2: Хистология на лимфните съдове (Фигура, модифицирана от [85]) Според Schmidt et al. [80] лимфата се състои от интерстициална течност със средно съдържание на протеин около 20 g/l. Понякога обаче има значителни локални отклонения от тази средна стойност в човешкото тяло: черен дроб 60 g/l, чревен тракт 30-40 g/l, сърце 30 g/l, мускули 20 g/l. Тази променливост може да се обясни с различната пропускливост на кръвните капиляри. 15-ти
Нива на холестерол (> 200 mg/dl) и липсващи хиломикрони. В случай на чернодробен хилоторакс, изливът, който трябва да бъде пробит, е транссудат, който обикновено има по-ниски нива на холестерол (110 mg/dl 200 mg/dl общо липиди> 400 mg/dl LDH> 1000 U/l> 700 U/l глюкоза 3 g/dl лимфоцити ++ левкоцити> 15000/µl хиломикрони ++ - ph стойност> 7,4 12 въглеродни атома) те се разделят по-бързо в червата или се абсорбират от чревните епителни клетки, без да се разделят, могат да бъдат открити в кръвта като свободни мастни киселини или само свързани с албумин циркулират свободно и се транспортират директно до черния дроб през порталната вена. LCT обаче ще бъде в 23
Фиг. 6: Алгоритъм за лечение на вторичния CTX при възрастни Облекчаване на излива чрез TD Излив 1500 ml/24h Консервативна основна терапия (14 дни) Излив 500 ml/24h Консервативна терапия Спиране на CTX Устойчивост на диетата CTX MCT Продължете 1 седмица Лимфография, диагностика а. интервенционално преустановяване на CTX персистиране на CTX удължена оперативна терапия продължаване на MCT диетата за 1 седмица спиране на CTX персистиране на CTX (Фигура мод. n. [9]) 30
1.6 Октреотид Нов терапевтичен подход на CTX е лечението със соматостатин или неговия синтетичен аналог октреотид. Тези хормони имат инхибиторен ефект върху стомашно-чревния тракт и ендокринната система. Инхибира се секрецията на чревни пептиди, което също трябва да намали потока на хилеза [66]. Използването на тези вещества за лечение на хилоторакс е извън етикета. Доказателствата за терапия с хилоторакс при възрастни се базират единствено на отделни доклади. Не са налични по-големи кохортни анализи или по-висококачествени рандомизирани проучвания. 1.6.1 Общо октреотид е цикличен пептид от 8 аминокиселини, който е синтезиран за първи път около 1982 г. и има същата свързана с свързването Phe-Trp-Lys-Thr аминокиселинна последователност, както в естествения соматостатин. Химичното му наименование е D-фенилаланил-L-цистеинил-L-фенилаланил-D-триптофил-L-лизил-L-треонил-N - [(1 R, 2R) -2-хидрокси-1- (хидроксиметил) профил] - L-цистеин амид цикло (27) дисулфид. Самият соматостатин е 14 или 28 аминокиселинен пептиден хормон, който може да бъде открит както в ЦНС, така и в гастроентеропанкреатичната система. 31
Фиг. 7: Структурна формула соматостатин (A) и октреотид (B) A соматостатин B октреотид (фигура n. [40]) (фигура n. [39]) 1.6.2 Начин на действие Основният ефект на соматостатина е да инхибира секрецията на Растежен хормон (GH) и тиротропин (TSH) от предната част на хипофизната жлеза, както и от инсулин, глюкагон, серотонин, гастрин, секретин, мотилин и други вазоактивни чревни пептиди, напр. от невроендокринни стомашно-чревни тумори [48]. Октреотидът, като дългодействащ аналог на соматостатин, също води до намаляване на освобождаването на лимфна течност чрез скачване на соматостатиновите рецептори в лимфната тъкан [86]. Октреотидът се свързва с рецепторните подтипове SSTR2 и SSTR5 с особено висок афинитет. Соматостатиновите рецептори показват тъканно специфично разпределение. Досега няма знания за клиничното значение на афинитета на октреотид към различните подтипове [27,54]. В допълнение, лимфният поток се инхибира индиректно от увеличаване на съдовото съпротивление в спланхничната област и произтичащото от това намаляване на стомашно-чревния кръвен поток. Това увеличава чревната абсорбция на 32
1.6.3 Неблагоприятни ефекти При терапията с октреотид са определени различни странични ефекти. Таблица 5: Странични ефекти от октреотидната терапия Органна система Локално/дермално Стомашно-чревно Чернодробна Ендокринна Сърдечно-съдова Респираторна Хематологична Неврологична Други симптоми Болка, парене, зачервяване, подуване на мястото на инжектиране Реакция на свръхчувствителност до анафилаксия Временна загуба на коса Зачервяване, зачервяване, треска метеоризъм, диария, илеус стеаторея, панкреатит, холецистит, холелитиаза, холестаза, хипербилирубинемия, хепатит, повишени трансаминази, хипо-/хипергликемия, хипотиреоидизъм, дехидратация/задържане на вода с хипонатремия, гинекомастия, сърдечни аритмии, високо кръвно налягане, hyperhythmias, аритмия, сърдечна аритмия, хипертензия, arteriospecific разстройство, сърдечна аритмия, hyperhythmia, сърдечна аритмия, hyperhythmia, сърдечна аритмия, hyperhythmias, сърдечни аритмии, високо кръвно налягане, arteriospecific разстройство, сърдечни аритмии, високо кръвно налягане, arteriospecific разстройство, Въртене на сърдечната ос диспнея тромбоцитопения умора, нарушения на съня главоболие, виене на свят, страх, объркване, депресия болки в гърба, артралгия, мускулни крампи на рамото и Болка в краката 34
Фиг. 8: CTX терапия при деца Хилоторакс диагноза Диета без мазнини/MCT диета за 1 седмица Успешна диета без мазнини за общо 6 седмици от поставяне на диагнозата 1x/седмица липидна инфузия TPN за 1 седмица Успешна диета без мазнини за общо 8 седмици от диагнозата 1x инфузия на липиди 1x/седмица Адювантна терапия: TD всмукване 5 cm H 2 O заместване на имуноглобулини, ATIII, фибриноген, албумин, електролити, инфузия на бикарбонат със соматостатин 3,5/7/10/12 µg/kg/h (увеличаване на дневната доза) Контрол на хормоните на щитовидната жлеза TPN Ако след Няма успех в продължение на 3 дни, намалява през следващите 3 дни. Успешна диета без мазнини в продължение на общо 8 седмици от поставяне на диагнозата 1х/седмично липидна инфузия Адювантна терапия: TD всмукване 5 cm H 2 O заместване на имуноглобулини, ATIII, фибриноген, албумин, електролити, бикарбонат Устойчив хилоторакс след 4 седмици оперативна намеса в зависимост от AZ. Постоп. TPN за 2 седмици. Диета без мазнини в продължение на 8 седмици след операцията. (Фигура модифицирана съгласно [15]) 37
Целта на оценката беше 1. Да се направи преглед на ефективността на октреотид при лечението на възрастни с първичен или вторичен CTX. 2. идентифицирането на възможни странични ефекти въз основа на известния профил на страничните ефекти от педиатрията или от одобрените приложения. 39
2 Материал и методи 2.1 Дизайн на изследването Извършен е ретроспективен кохортен анализ с един център. 2.2 Кохорта от пациенти Курсът на лечение на всички пациенти, при които CTX е бил лекуван между 2000 и 2010 г. в клиниката Schillerhöhe, отделение по гръдна хирургия, е бил записан ретроспективно и оценен. Анализът беше одобрен от отговорната комисия по етика на Медицинския факултет в Тюбинген (гласуване 268/2010A). 2.3 Събиране на данни Следните параметри са записани за всеки пациент от медицинските досиета, за да се запишат резултатите от терапията: възраст на лечението, пол, височина, тегло (при приемане и изписване), ИТМ страна на генезата на хилоторакс: първично, вторично основно заболяване, предполагаема причина за хилоторакс, сума на загубите Относно гръдния дренаж Продължителност на лечението на гръдния дренаж Спазване на диета Продължителност на диетата Вид интервенция: пункция, поставяне на гръден дренаж, ДДС, торакотомия Спецификация на оперативната интервенция 40
Тип плевродеза: Супрамицин, талк, инсталиране на катетър PleurX, плевректомия, термична плевродеза Терапия със или без октреотид Продължителност на терапията с октреотид Продължителност на болничния престой За да се определи дали в резултат на ОСТ са възникнали някакви странични ефекти, за всеки пациент са събрани и следните данни събрани: дата на операция дата на диагностика CTX начало на терапия с октреотидна диария *, запек *, гадене, загуба на апетит лабораторни стойности напр. Кръвна захар, BGA, чернодробни стойности, амилаза, липаза, общ протеин, албумин, коагулация, CRP, левкоцити, електролити, кръвни липиди, стойности на щитовидната жлеза, кръвно налягане, сърдечен ритъм, EKG промени * телесна температура, виене на свят, неврологични симптоми, тревожност алергия, обрив, зачервяване Промяна в лекарството по време на терапията Параметрите, отбелязани с *, се оценяват само ако симптомите са били лекувани едновременно или след това. 2.3.1 Модифициран резултат по APACHE II За да може да се опише състоянието на отделните пациенти в единна номенклатура и да може да се регистрира статистически въз основа на дефинирани точкови стойности, системата за оценяване на пациенти APACHE II е използвана и модифицирана, както е обяснено по-долу, за да може да се използва ретроспективно. 41