NTBC; G
Квебек Тирозинемична група за подкрепа на деца
"Жан-Франсоа Бюсиер, фармацевт и Грант Мичъл, лекар, както и изследователската група в Квебек в NTBC Quebec Pharmacie vol. 45, n 4, април 1998 г. ”
2- (2-NITRO-4-TRIFLUOROMETHYL-BENZOYL) -1,3-CYCLOHEXANEDIONE е разработен от ICI Pharmaceuticals като хербицид през 80-те години.
Разработването на продукта е прекратено, когато е наблюдаван биологичен ефект в резултат на селективно инхибиране на пътя на разграждане на тирозин и фенилаланин при бозайници.
Оттогава се използва за лечение на деца с хепаторенална тирозинемия с очевидно забележителен успех за изследвания период.
NTBC е определен като лекарство сирак (категория лекарства, определени от малкия брой пациенти, за които е предназначено лекарството) на американския пазар съгласно Закона за лекарствата сираци през май 1995 г. и се предлага в Квебек от производителя Orphan Pharmaceuticals USA от декември 1996 г. ( 12).
Следователно NTBC не е включен в нито един провинциален списък с лекарства.
Понастоящем в Квебек фармацевтичните грижи и услугите, свързани с покупката и разпространението на NTBC, се извършват от аптечния отдел на Hôpital Sainte-Justine съгласно споразумение с програмата за спешни лекарства на дирекцията.
Целта на тази статия е да илюстрира проблематиката на болестите и лекарствата сираци по отношение на мястото на NTBC и предизвикателствата при лечението на тирозинемия тип I за пациента, фармацевта и здравната система.
Клиничен контекст
Метаболизъм
Тирозинът е аминокиселина, която идва от диетата и хидроксилирането на фенилаланин. Има няколко негенетични причини, водещи до хипертирозинемия. Преходното повишаване на нивото на тирозин не предполага веднага наследствено разстройство на тирозин (3, 4).
Фигура I показва пътя на разграждане на фенилаланин и тирозин, както и болестите, свързани с дефицита на всяка стъпка на катаболизъм. Разнообразието на симптоматиката, свързана със заболявания поради дефицита на съседни стадии, свидетелства за сложността на патофизиологията на тези заболявания. И трите вида хипертирозинемия имат ниска честота, с изключение на някои генетични изолати (3, 4).
Тирозинемии от тип II и III
Дефицитът на автозомно-рецесивна тирозин аминотрансфераза (TAT) води до тип II или очно-кожна тирозинемия, нарушение, характеризиращо се с ерозии на роговицата (разкъсване, зачервяване, болка, фотофобия), не сърбяща палмоплантарна кератоза и при 50% от пациентите забавяне на развитието. От друга страна се смята, че високите нива на тирозин водят до образуването на тирозинови кристали в епителните клетки на роговицата. Очните симптоми обикновено започват след първата година от живота (обаче диапазонът варира от 1 месец до 38 години). Лечението се основава на строга диета, така че да се ограничи приема на тирозин и фенилаланин. Тип II е по-често срещан в Италия, но може да се появи независимо от етническата принадлежност (4).
Наследственият дефицит на 4-хидрокси-фенилпируват диоксигеназна (pHPPD) киселина води до тип III тирозинемия. Симптоматологията на хипертирозинемия от тип III не е добре известна, тъй като в научната литература са описани малко случаи; някои пациенти показват неврологични признаци, а други се държат нормално.
Връзката между неврологичните разстройства и наличието на хипертирозинемия тип III не е установена със сигурност. Две преходни заболявания с новородено представяне, Хокинкинурия и преходна тирозинемия на новороденото, са причинени от дисфункция на pHPPD. Тези нарушения причиняват метаболитни (напр. Ацидоза), а понякога и неврологични усложнения, които могат да бъдат частично коригирани чрез диета с намалено съдържание на протеини и чрез прилагане на аскорбинова киселина (до 1 g/ден) (4).
Тирозинемия тип I
Дефицитът на фумарилацетоацетат хидролаза (FAH) води до тип I или хепаторенална тирозинемия (HT1), тежко автозомно-рецесивно разстройство, което е фатално без медицинско или хирургично лечение: често се диагностицира при деца (2, 6). Патофизиологията на НТ1 е обсъдена в легендата на Фигура 1 (7).
Честотата на HT1 е 1 (100 000 до 1/120 000 живородени в световен мащаб, в сравнение с 1/17 000 живородени в Квебек и 1/1846 живородени в Saguenay Lac Saint-Jean, където процентът на носителите е 1/20. Рискът да има засегнато дете, за двойка носител, е 25% за всяка бременност (2, 4, 6, 8). Преди 1970 г. откриването на HT1 се основава на клинични признаци; оттогава мрежата за медицинска генетика в Квебек въвежда програма за скрининг за новородени. Настоящият метод позволява измерването на нивото на сукцинилацетон в кръвта с помощта на проба, взета върху попиваща хартия през първата седмица. Изследва се скорошен метод за използване на сукцинилацетон като скрининг от първа линия за тирозинемия. този метод е показал безупречна чувствителност. Пренаталната диагностика може да бъде направена чрез измерване на сукцинилацетон в околоплодната течност, взета от 13-та гестационна седмица (2, 4, 9).
HT1 е сериозно заболяване, което засяга предимно три органа: черния дроб, бъбреците и периферните нерви. Нелекуваният или само диетичен пациент обикновено има остри чернодробни пристъпи често след лека инфекция. Детето е в настроение и тестовете за чернодробна функция са нарушени (удължаване на коагулационните тестове, значително повишаване на нивата на алфа-фетопротеин и чести повишения на трансаминазите, аланин аминотрансфераза [ALT] и аспартат аминотрансфераза [AST]. По-голямата част от гърчовете спонтанно отшумяват след симптоматично лечение и мониторинг на интензивно лечение. Някои пристъпи прогресират до фулминантна и фатална чернодробна недостатъчност. Чернодробната еволюция след няколко години води до цироза при повечето деца и до тежка Хронична чернодробна недостатъчност До 37% от пациентите на възраст над две години имат хепатоцелуларен карцином (2, 4, 6) Има бъбречна тубулна дисфункция (до 80%) с повишена загуба на фосфат в урината и рахит (до 40%). Гломерулна дисфункция (Таблица I
Резюме на клиничните изпитвания на NTBC
Легенди
SA: сукцинилацетон, SAA: сукцинилацетоацетат, Delta-ALA: делта аминолевулинат
Бележки:
1. отворено проучване
2. многоцентрово проучване
в. предварителни непубликувани данни, болница Ste-Justine, в сътрудничество с изследователи по медицинска генетика и четири други болнични центъра (т.е. Chicoutimi, CHUQ, Pavillon CHUL и CHUM, Pavillon St-Luc и Hôpital de Montréal за деца), наблюдава лечението на кохорта от 25 пациенти все още лекувани, (вижте края на текста за списък на изследователи и сътрудници).
Фармакология и механизъм на действие
NTBC инхибира ензима 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа (pHPPD), който катализира превръщането на 4-хидроксифенилпируват в хомогентизат (Фигура 1). Блокирането води до намаляване на плазмените и уриновите концентрации на сукцинилацетон и, като разширение, тези на фумарилацетоацетат (FAA) и малеилацетоацетат (MAA). В допълнение, това инхибиране причинява повишаване на плазмените нива на тирозин и други метаболити (15). Смъртоносната доза, наблюдавана при плъхове и мишки, е 500 mg/kg (2, 7, 15).