Новост на пазара Rimonabant, Clofarabine и жива ротавирусна ваксина PZ - Pharmaceutical
Ново на пазара
Римонабант, клофарабин и жива ротавирусна ваксина
От Kerstin A. Gräfe и Brigitte M. Gensthaler
Лекарството сираче клофарабин е нова надежда за деца и юноши с рядка форма на левкемия. Римонабант е първият представител на антагонистите на канабиноидните рецептори и одобрен за отслабване. Предлага се и орална ваксинация за защита на бебетата на възраст от шест седмици срещу опасната ротавирусна инфекция.
Канабиноидният (CB) -1 рецепторен антагонист римонабант е на разположение за отслабване от началото на септември. Активната съставка е одобрена в цяла Европа за хора със затлъстяване (индекс на телесна маса, ИТМ, над 30 kg/m 2) или с наднормено тегло (BMI над 27) и придружаващи рискови фактори като захарен диабет тип 2 или дислипидемия, но само в допълнение към диетата и упражнения (Acomplia ® 20 mg филмирани таблетки; Sanofi Aventis).
Ендоканабиноидната система е физиологична система, намираща се в централната нервна тъкан и в периферните тъкани, включително мастната тъкан. Според сегашните познания той контролира енергийния баланс, глюкозния и липидния метаболизъм и телесното тегло, наред с други неща. Свръхактивната система води до натрупване на мастни резерви и високи нива на кръвна захар и мазнини в кръвта. Като селективен антагонист на CB1 рецепторите, се казва, че римонабантът потиска повишеното чувство на глад (централен ефект) и подобрява метаболизма на въглехидратите и мазнините в периферията. Пациентите приемат 20 mg веднъж дневно преди закуска; храната увеличава бионаличността.
Римонабант се метаболизира до неефективни метаболити чрез изоензима CYP3A и амидохидролазния път и се екскретира главно в жлъчката. Ако едновременно се прилагат инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин или нефазодон, нивата в кръвта могат да се повишат значително. От друга страна, при едновременна употреба на индуктори на CYP3A4 като рифампицин, фенитоин, карбамазепин и жълт кантарион се очаква намалено ниво на кръвта.
Повече от 6 600 пациенти, предимно бели жени, бяха включени в четири големи проучвания фаза III (проучвания RIO). Участниците са имали ИТМ над 30 или 27 с едновременна хипертония и/или дислипидемия. Трябва да спазвате диета с намалени калории (минус 600 ккал дневно) и да спортувате повече. След една година те постигат средно намаляване на теглото от 5,3 до 6,5 kg при римонабант 20 mg веднъж дневно и 1,4 до 1,6 kg при плацебо. Разликите са значителни. Значително повече пациенти са постигнали 10% намаление на теглото под верум (16,2 до 27% срещу 2 до 7,8%); първоначалното тегло беше 95 до 101 кг.
Паундовете паднаха главно през първите девет месеца. Ползата се запазва в продължение на повече от две години, ако лекарството е продължено; в противен случай пациентите отново наддават на тегло. Обиколката на талията, която е мярка за висцералната мастна тъкан, намаля значително под верума.
По време на терапията римонабант повишава HDL холестерола с около 16%, което е значително повече от плацебо (9%). Триглицеридите намаляват със 7% и се увеличават с 6% при плацебо. Общият и LDL холестеролът не се променят значително. Дългосрочната кръвна захар (HbA 1C) намалява с 0,6 при пациенти с диабет, докато при плацебо се увеличава с 0,1. Добре известно е, че можете да имате благоприятен ефект върху липидите в кръвта и кръвната захар, като отслабнете и упражнявате повече. В проучванията на RIO половината от ефектите се дължат на загуба на тегло, а половината - на директни ефекти на римонабант.
Почти 16 процента от участниците са прекратили терапията поради странични ефекти. Най-честите са гадене, промени в настроението, депресивни разстройства, тревожност и световъртеж. Инфекциите на горните дихателни пътища също са значително по-чести, отколкото при плацебо.
Rimonabant не трябва да се дава на бременни жени, тъй като малформации са наблюдавани спорадично при животни. Рискът при хората не е известен. Въпреки че не се препоръчва специално, жените трябва да използват контрацепция, за да бъдат в безопасност. Римонабант е противопоказан по време на кърмене. Също така не трябва да се използва при пациенти с тежко увредена чернодробна или бъбречна функция, при хора над 75-годишна възраст, деца и юноши и при хора с тежки психични заболявания.
Дали римонабантът трябва да се оценява като „средство за начин на живот“ или като „истинско“ лекарство, все още е противоречиво и също ще зависи от поведението на лекарите по лекарско предписание. Тъй като много пациенти отслабват само умерено, спазването на изискванията в ежедневието може да пострада. Ефектът върху HDL холестерола, триглицеридите и HbA 1C е по-значим от медицинска гледна точка. Как и дали това ще повлияе на клиничните крайни точки, предстои да се види в проучванията. Компанията подчертава, че оригиналните опаковки имат холограма, която ги отличава от фалшификатите, намерени в Интернет.
Подтипове канабиноидни рецептори
Досега са идентифицирани два вида канабиноидни рецептори. Рецепторът CB1 се намира главно върху невроните, особено в малкия мозък, мозъчния ствол и хипокампуса, както и във вътрешните органи. CB2 рецепторът се намира главно в клетките на имунната система, но те също носят CB1 рецептори. По същия начин антиген-представящите дендритни клетки и олигодендроцити експресират тези в рецепторите, чиято функция тук все още е неизвестна. Много е вероятно да има и други рецепторни подтипове.
Това са рецептори, свързани с G-протеин, които активират MAP кинази (митоген-активирани протеинкинази) и инхибират активността на аденилат циклазата чрез G-протеини. След клонирането на рецепторите бяха идентифицирани ендогенни лиганди: анандамид (арахидоноилетаноламид) и 2-арахидоноилглицерол. Открита е нова система за биологична регулация.
Лекарството-сирак клофарабин (Evoltra ® 1 mg/ml концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор, Bioenvision) е на пазара от средата на септември. Пуриновият нуклеозиден антиметаболит е одобрен за лечение на остра лимфобластна левкемия (ALL) при деца и юноши, които са имали рецидив или са рефрактерни след поне две предишни лечения и когато не се очаква друго лечение да доведе до траен отговор. Препоръчителната доза е 52 mg/m 2 телесна повърхност. Прилага се под формата на интравенозна инфузия в продължение на два часа на ден в продължение на пет последователни дни. Препаратът се доставя само на аптеки, които доставят болници.
Счита се, че антитуморната активност на клофарабин се основава на три механизма:
Инхибиране на ДНК полимераза α, което води до прекратяване на удължаване на ДНК веригата и/или синтез/възстановяване на ДНК;
Инхибиране на рибонуклеотид редуктазата с намаляване на клетъчните пулове на дезоксинуклеотид трифосфат (dNTP);
Унищожаване на митохондриалната мембрана чрез освобождаване на цитохром С и други про-апоптотични фактори, които водят до програмирана клетъчна смърт дори в неразделящи се лимфоцити.
За целта лекарството първо трябва да се дифузира в целевите клетки или да се транспортира в него, където се фосфорилира от вътреклетъчните кинази до моно- и бисфосфат и в крайна сметка до активния конюгат клофарабин-5'-трифосфат.
Безопасността и ефективността са оценени в две проучвания при пациенти, които са били на 21 години или повече по време на първоначалната диагноза. В отворено проучване за повишаване на дозата фаза I, 25 пациенти с рецидивираща или рефрактерна левкемия (17 ALL, 8 AML), при които стандартната терапия е била неуспешна или за които не съществува друга терапия. Дозировката започва от 11,25 mg/m 2/ден и след това се увеличава до 15, 30, 40, 52 и 70. 13 пациенти (9 ALL, 4 AML) са лекувани според схемата на дозиране на клофарабин от 52 mg/m 2/ден. От 17-те ВСИЧКИ пациенти четирима са постигнали пълен отговор (24 процента), а един - частичен (6 процента).
61 ВСИЧКИ пациенти (средна възраст 12 години) са участвали във фаза II проучване, повечето от които вече са получили интензивно предварително лечение и са получили между две до четири химиотерапии. 18 (30 процента) са получили поне една трансплантация на костен мозък. Клофарабин се прилага интравенозно през пет последователни дни в доза от 52 mg/m 2 на ден в продължение на два часа. Този цикъл се повтаря на всеки две до шест седмици, в зависимост от отговора. 12-те пациенти, постигнали общ отговор, имат средна преживяемост от 66,6 седмици, в сравнение със само 7,6 седмици за пациенти без отговор.
Най-честите нежелани реакции са гадене и повръщане (61 процента), фебрилна неутропения (32 процента), главоболие (24 процента), треска (21 процента), сърбеж (21 процента) и дерматит (20 процента). Въпреки че 76 пациенти (58%) са имали поне едно голямо нежелано събитие, свързано с клофарабин, само двама пациенти са прекратили лечението поради хипербилирубинемия.
Понастоящем клофарабинът е в клинично развитие за лечение на други хематологични ракови заболявания и солидни тумори. Освен това производителят вече провежда предклинични проучвания за лечение на псориазис и планира допълнителни проучвания за лечение на автоимунни заболявания.
Жива ротавирусна ваксина
След Rotarix ® (GlaxoSmithKline), Rotateq ® (Sanofi Pasteur MSD) е друга жива ваксина за активна имунизация на бебета на възраст от шест седмици срещу силно заразната ротавирусна инфекция. Той предпазва бебетата на възраст от шест седмици срещу петте най-важни типа вируси, които са отговорни за над 90 процента от цялата диария на ротавирусите в Европа.
Двете ваксини имат различен подход. Rotarix е жива, моновалентна атенюирана ваксина, получена от най-често срещания серотип, G1P. Ваксината има висока степен на репликация в червата, така че дозата може да се поддържа относително ниска. Две перорални дози с интервал от два месеца са достатъчни. Rotateq съдържа модифициран щам на говежди ротавирус (WC3), на който са дадени пет антигена от най-често срещаните серотипове на ротавирус, открити при хора (G1, G2, G3 до G4 и P1). Генетично модифицираният вирус не се размножава в червата толкова добре, колкото конкурентния продукт и следователно трябва да се дозира по-високо. Необходими са три дози с интервал поне един месец. Пероралната ваксина се предлага в дозираща тръба, чието съдържание трябва да се изпразни в устата на бебето към торбичката на бузите. Ваксинацията е възможна в рамките на всички схеми за ваксинация, прилагани в Европа, и може да се направи заедно с обичайните детски ваксини.
Какво представляват ротавирусите?
Ротавирусите дължат името си на характерния си вид под електронния микроскоп: Тук те показват подобна на колело структура (лат. Rota = колелото). Ротавирусите могат да бъдат намерени по целия свят и са най-честата причина за тежка диария при децата. Треска, силна коремна болка и изключително големи загуби на течности са типичните странични ефекти. В Европейския съюз се изчислява, че около 2,8 милиона деца се разболяват, 700 000 трябва да посетят лекар и 87 000 да отидат в болница. Зад тези цифри стоят не само огромни разходи за здравните системи, но и голяма тежест за грижовните родители.
Ротавирусите са много заразни. Дори малки количества вирус са достатъчни, за да предизвикат болезнената диария с повръщане. Вирусоносителите отделят големи количества от патогена в изпражненията. След това те се преместват от дете на дете през мръсни ръце, играчки, чинии или дрехи.
Ротавирусите могат да се предават и чрез храна или замърсена вода. Малките деца са особено изложени на риск по време на престой в болница. Ротавирусите са основната причина за диарийни заболявания, които заразяват малки деца в болница.
Безопасността и ефективността са изследвани по два начина в плацебо-контролирано проучване. Част от проучването с общо 5673 бебета, 2834 в групата на ваксините и 2839 в групата на плацебо, изследва клиничната ефективност на Rotateq срещу цялата тежест на детския ротавирусен гастроентерит (PRG) и срещу най-тежката форма на PRG. В сравнение с плацебо, след трите дози ваксината предотвратява 98 процента от тежките и 74 процента от всички форми на PRG, причинени от ротавирусни серотипове G1, G2, G3 и G4. Тези данни се отнасят до първия ротавирусен сезон след ваксинацията. В сравнение с 51 случая в групата на плацебо, има само един случай на тежък PRG в групата на ваксините.
В мащабно проучване с 68 038 деца (34 035 във ваксиналната група и 34 003 в плацебо групата), родителите им са били попитани поне три пъти след прилагане на всяка доза (след една, две и шест седмици) за сериозни нежелани събития, включително инвагинация. Допълнителни интервюта се провеждаха на всеки шест седмици в рамките на една година от прилагането на първата доза. Шест седмици след първата доза не се наблюдава инвагинация в групата на ваксините. В рамките на шест седмици от всяка доза в групата на ваксините са наблюдавани шест случая на инвагинация, т.е. инвагинация на част от червата. Имаше пет случая в групата на плацебо. В рамките на една година от първата доза има 12 случая във ваксиналната група и 15 в групата на плацебо.
Най-често съобщаваните нежелани реакции са треска (21 процента), диария (18 процента) и повръщане (10 процента). Те се появяват по-често в групата Rotateq, отколкото в групата на плацебо.