Новини за лекарства за стеноза на аортната клапа

Philippe Pibarot *, Jean G. Dumesnil и Patrick Mathieu

новини

Болничен изследователски център Laval, Институт за сърце на Квебек, Университет Laval, 2725, Chemin Sainte-Foy, Sainte-Foy, Квебек, G1V 4G5 Канада

В индустриализираните страни аортната стеноза (AR) е най-често срещаното сърдечно-съдово заболяване след коронарна артериална болест и високо кръвно налягане [1–3]. Предполага се, че разпространението му ще се увеличи драстично през следващите няколко десетилетия, тъй като населението застарява и в момента командва около 100 000 операции за смяна на клапани годишно в Северна Америка; освен това е пряка причина за приблизително 20 000 смъртни случая всяка година. Първата част на тази статия се фокусира върху патомеханизмите, водещи до AR при възрастни; втората част е посветена на тежестта на RA, оценката на която е определяща за терапевтичното управление.

Патогенеза на аортна стеноза

Въпреки че ревматичната треска отдавна е най-честият източник на RA, така наречената дегенеративна клапна склероза е преобладаващата етиология в развитите страни днес. Тази форма на AR отдавна се счита за дегенеративен процес, свързан със стареенето, поради което ходът е труден за промяна. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че това заболяване има много прилики с атеросклеротичната коронарна артериална болест (MCAS), както по отношение на патофизиологията, така и на рисковите фактори, което предполага, че RA всъщност е само една от многото прояви на болестта. “Атеросклероза (Таблица I) [1–4]. От тази гледна точка, дегенеративният РА следователно вече не трябва да се разглежда като неизбежен процес, а по-скоро като патология, чийто ход би било възможно да бъде променен [1–4]. Все пак трябва да се подчертае, че придобитите знания за клиничните, метаболитни и генетични детерминанти на съдовата атеросклероза не могат да бъдат директно транспонирани към AR, тъй като структурата и физиологията на аортната клапа са много различни от тези на артериите. [3].

Сравнение на склерозата на аортната клапа и съдовата атеросклероза. +: наличен фактор; ++: преобладаващ фактор; -: фактор отсъства; + -: наличие на спорен фактор. Тази класификация се опитва да отрази най-добре данните, събрани в специализирани публикации, но остава произволна.

Увеличена дебелина на аортната клапа (стрелки) при дива щамска мишка, хранена с диета с високо съдържание на мазнини и въглехидрати (hf/hc) (B) и при мишка, хранена с нормална диета (AT). Листата от hf/hc мишки демонстрират положително маркиране за макрофаги (CD68 положителни клетки) и пянасти клетки (стрелки) (възпроизведени от [7] с разрешение наАмерикански колеж по кардиология).

От патофизиологична гледна точка няколко елемента на МС могат да насърчат развитието и прогресирането на RA (Фигура 2). Първо, намаляването на нивата на HDL (липопротеини с висока плътност) -холестерол, мощен антиоксидант, както и наличието на LDL частици (липопротеини с ниска плътност) малки и плътни биха могли да улеснят проникването и окисляването на LDL в клапаните на клапата. От своя страна, окислените LDL са мощни активатори на възпаление и калцификация. В допълнение, висцералната мастна тъкан е важен източник на възпалителни цитокини, включително интерлевкин-6 и фактор на туморна некроза α (TNF-α) [9]. По този начин коремното затлъстяване може да изостри възпалителния отговор на стимулите от околната среда и по-специално на окисления LDL. Адипокините, включително адипонектин, който е редуциран в присъствието на МС, също могат да играят роля в прогресията на клапното заболяване. Това е така, защото адипонектинът повишава инсулиновата чувствителност и има антиатерогенни и противовъзпалителни свойства [10].

Представяне на някои механизми, които могат да обяснят връзката между метаболитния синдром и аортната стеноза. LDL-Ox: окислен LDL; IFN-y: интерферон y; TNF-α: фактор на туморна некроза α.

Ефекти върху биопротезите

Освен това наскоро демонстрирахме в кохорта от 217 пациенти, претърпели AVR, че МС също е мощен рисков фактор за дегенерация на тъканите в биопротезите [11]. В действителност, в това проучване делът на пациентите, страдащи от значително влошаване на хемодинамичните показатели на тяхната биопротеза по време на проследяването (3 ± 2 години), е бил приблизително 2 пъти по-висок при пациенти с МС (41%), отколкото при тези без от SM (25%). Тези резултати са още по-неочаквани, тъй като тъканите от свински или говежди произход, използвани за направата на биопротезите, са фиксирани с глутаралдехид, като по този начин се разрушават клетъчните елементи на клапата преди имплантацията. В резултат на това дегенерацията на биопротезите доскоро се считаше за чисто пасивно явление, свързано с физикохимичните свойства на имплантираните тъкани. Резултатите от нашата работа обаче предполагат, напротив, че активните патологични процеси от биологично естество също могат да допринесат за влошаването на биопротезите. Следователно това отваря нови перспективи за лечение, чийто ефект би бил да забави или дори да блокира дегенерацията на биопротези.

Трябва също да се отбележи, че през последните години е постигнат значителен напредък в областта на генетиката на клапната болест [15-17]. Първо, доказано е, че аортната клапа на биаспида, която предразполага към RA, е почти изцяло генетично определена [18]. Проучванията също така установяват връзка между RA и полиморфизма на аполипопротеин Е, както и този на рецептора на витамин D [15, 16]. Мутация на Notch1 е описана в семейство, чиито членове са носители на RA [17]. Тази мутация може да насърчи остеобластната диференциация на фибробластите в клапана. Тези наблюдения със сигурност ще помогнат за разкриване на патологичните механизми на RA и по този начин ще помогнат за разработването на нови лечения.