Новини - Фондация Шарко за изследване на ALS

В голямо ретроспективно проучване беше показано, че моделът на разпространение на парализата при ALS следва определен модел и че определени мускулни групи са по-засегнати от други. Тази характеристика може да опрости диагнозата и да повлияе на диагностичните критерии.

изследване

  • Ludolph AC, Emilian S, Dreyhaupt J, Rosenbohm A, Kraskov A, Lemon RN, Del Tredici K, Braak H. Моделът на парезата при ALS съответства на физиологията на кортикомотоневроналните проекции към различни мускулни групи. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 юли 14: jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Онлайн преди печат. PMID: 32665323

Невродегенеративните биомаркери, особено неврофиламентите, придобиват все по-голямо значение при диагностиката и прогностичната оценка на ALS през последните години. С невродегенеративни биомаркери ALS може да се разграничи от други заболявания с по-голяма сигурност. В допълнение, резултатите от нашите изследвания показват, че прогностично твърдение за по-нататъшния ход на заболяването може да се заключи от нивото на неврофиламентите. Неврофиламентите също се тестват като крайни точки в интервенционните клинични проучвания.
В момента неврофиламентите се изследват в клинични терапевтични проучвания, за да може за кратко време да се определи ефектът от лекарството върху болестта ALS.
В момента изследователските групи в Улм разработват допълнителни ALS биомаркери.

  • Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, Otto M. Neurofilament лека верига като кръвен биомаркер за разграничаване на психиатрични разстройства от поведенчески вариант фронтотемпорална деменция. J Psychiatr Res. 2019 юни; 113: 137-140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 24 март.
  • Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Протеомиката в цереброспиналната течност и гръбначния мозък предполага UCHL1, MAP2 и GPNMB като биомаркери и подкрепя значението на транскрипционните пътища при амиотрофна латерална склероза. Acta Neuropathol. 2019 ноември 7. doi: 10.1007/s00401-019-02093-x. [Epub преди печат]
  • Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Неврофиламентна лека верига в серума за диагностика на амиотрофична латерална склероза. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 февруари; 90 (2): 157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 11 октомври.
  • Steinacker P, Barschke P, Otto M. Биомаркери за заболявания с патология на TDP-43. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 43-59
  • Verde F, Silani V, Otto M. Неврохимични биомаркери при амиотрофна странична склероза. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 747-757

Може да се покаже, че появата на невровъзпаление при ALS/фронтотемпорална деменция (FTD) е свързана със симптоматичната фаза на заболяването и че ALS и FTD се различават по своя невровъзпалителен профил. Това може да окаже влияние върху това дали се развива ALS или FTD.

  • Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; Германски консорциум за фронтотемпорална лобарна дегенерация, Jahn H, Lauer M, Müller K, Knehr A, Prudlo J, Schneider A, Thal DR, Yilmazer-Hanke D, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. фронтотемпоралната деменция е свързана с клиничната фаза. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 януари; 90 (1): 4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018 17 септември

5-10% от всички ALS заболявания могат да бъдат проследени до предимно доминираща генна мутация. След откриването на първата болестотворна генна мутация в гена SOD1 през 1993 г. са идентифицирани повече от 20 други гена. В Улм, благодарение на ALS ДНК колекция, изградена в продължение на десетилетия, наскоро бе открита мутация в гена KIF5A при фамилни случаи на ALS. От голям интерес е фактът, че промените в последователността (полиморфизмите) на гена KIF5A също представляват рисков фактор за спорадичната форма на ALS. Не само откриването на нови гени, но и техните механизми, особено в момента патомеханизмите на мутация на TBK1 са допълнително изследвани през последните години.
Освен това, припокриване на генни мутации, възникващи при ALS, може да бъде описано не само при фронтотемпорална деменция (C9ORF72), но и при спиноцеребеларна атаксия тип 6.

  • Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, кабинет B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Немска мрежа ALS MND-NET. Мутациите на KIF5A в горещи точки причиняват фамилна ALS. Мозък 2018; 141 (3): 688-697
  • Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. Хетерозиготната загуба на Tbk1 има противоположни ефекти в ранните и късните етапи на ALS при мишки. J Exp Med. 2019 февруари 4; 216 (2): 267-278. doi: 10.1084/jem.20180729. Epub 2019 11 януари.
  • Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. Анализ на продължителността на повторение на CAG CACNA1A при пациенти с фамилна ALS. Невробиол стареене. 2019 февруари; 74: 235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018 22 септември.
  • Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, шкаф B, Jordan B, Knehr A., Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Немска мрежа ALS MND-NET. Отговор: Дистална мускулна атрофия на гръбначния стълб - нов фенотип, свързан с мутации на KIF5A. Мозък 2019; 142 (12): e67
  • Brenner D, Weishaupt JH. Актуализация на генетиката на амиотрофната странична склероза. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 735-739
  • Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. Ретиноевата киселина влошава ATG10-зависимото нарушение на автофагията в TBK1-мутантни получени hiPSC мотонейрони чрез натрупване на SQSTM1/p62. Автофагия. 2019 април 2: 1-19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub преди печат]
  • Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Robrechte W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Екзомерен анализ на редки и нискочестотни варианти при амиотрофна латерална склероза. Sci Rep. 2019 април 11; 9 (1): 5931. doi: 10.1038/s41598-019-42091-3.
  • Daria T, Müller K, Oidovdorj G, Baatar K, Boldbaatar P, Sarangerel J, Rentsenbat M, Turbat S, Yadamsuren E, Weydt P, Dambasuren B, Bosookhuu O, Banzrai C, Damchaa B, Pinkhardt EH, Rosenbohm A, Högel J., Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Генотипове на амиотрофна странична склероза в Монголия. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 юли 29. pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub преди печат]
  • Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Шоу CE, депутат от Panadés, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robrechts W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Консорциум за последователно проектиране на MinE ALS. Асоциация на повторни експанзии на NIPA1 с амиотрофична латерална склероза в голяма международна кохорта. Невробиолово стареене 2019; 74: 234.e9-234.e15

Групата на Улм отдавна се занимава с опита и качеството на живот на пациентите с АЛС под ръководството на проф. Луле. В наскоро публикувано проучване може да се покаже, че дори тежко засегнатите пациенти с АЛС в по-голямата си част показват добро качество на живот и никакви признаци на клинично значима депресия. Моторните дефицити не се отразяват автоматично в по-лошото качество на живот. Всички участващи пациенти щяха отново да изберат настоящите поддържащи живота интервенции и показаха ясна воля за живот. Тези факти често се подценяват от роднините и околните.

  • Kuzma-Kozakiewicz M, Andersen PM, Ciecwierska K, Vázquez C, Helczyk O, Loose M, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Наблюдателно проучване за качеството на живот и предпочитанията за поддържане на живота в заключено състояние. Неврология. 2019 август 7. pii: 10.1212/WNL.0000000000008064. doi: 10.1212/WNL.0000000000008064. [Epub преди печат]
  • Lulé D, Kübler A, Ludolph AC. Етични принципи в ориентираната към пациента медицинска помощ в подкрепа на качеството на живот при амиотрофична латерална склероза. Преден неврол. 2019 г., 22 март; 10:25. doi: 10.3389/fneur.2019.00259. eCollection 2019. Преглед.

Фронтотемпоралната деменция (FTD) може да възникне като независимо заболяване, но може да се появи и заедно с ALS. Мутация в гена C9ORf72 или гена TBK1 може или да доведе до FTD или ALS, или до появата на двете заболявания (ALS/FTD).
Невропсихологически беше изследвано как двете заболявания могат да бъдат диференцирани и разграничени невропсихологично. Показано е, че развитието на когнитивния и поведенчески профил при пациенти с клинична картина на преобладаващо моторни ALS се различава значително от психокогнитивните аномалии на пациенти с поведенчески вариант на FTLD. Този аспект потвърждава подозрението, че (евентуално генетични) тригери вече са решаващи в предклиничната фаза дали в по-нататъшния ход се развива предимно двигателно или поведенческо и когнитивно заболяване.

  • Lulé DE, Aho-Özhan HEA, Vázquez C, Weiland U, Weishaupt JH, Otto M, Anderl-Straub S, Semler E, Uttner I, Ludolph AC. Преразказана история на континуума ALS-FTD: по-скоро две отделни образувания. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 май; 90 (5): 586-589. doi: 10.1136/jnnp-2018-318800. Epub 2018 26 септември.

В Улм клиничните проучвания с цел подобряване на терапията се провеждат непрекъснато, също в рамките на германската терапевтична мрежа (ALS/MND Netz). Участието и помощта на засегнатите и техните семейства са от съществено значение. Проучването ROCk-ALS от фаза IIA с Фасудил, водено от проф. Д-р. Пол Лингор (Мюнхен) през 2019 г. В момента набирането все още продължава.

Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; ROCK-ALS следователи. ROCK-ALS: Протокол за рандомизирано, контролирано от плацебо, двойно-сляпо проучване на фаза IIa за безопасност, поносимост и ефикасност на инхибитора на Rho Kinase (ROCK) Fasudil при амиотрофна странична склероза. Преден неврол. 2019 март 27; 10: 293. doi: 10.3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.

Освен това проучването TOLCAL започна през декември 2019 г. с цел да се оцени високо съдържание на мазнини срещу. Богата на въглехидрати, висококалорична допълнителна храна. Това последващо проучване се основава на предишното проучване LIPCAL, в което може да се покаже, че особено при бързо прогресиращи пациенти с ALS, които губят тегло („катаболно“), допълнителна диета с високо съдържание на мазнини и калории е успяла да увеличи времето за оцеляване. Това е в съответствие с настоящите проучвания, че по-високият ИТМ при диагностициране е свързан с по-добра прогноза. Следващото проучване TOLCAL има четири рамена. В едната ръка допълнителният брой калории се удвоява в сравнение с проучването LIPCAL, докато другата ръка съдържа допълнителна храна, богата на въглехидрати. Продължителността на проучването е 6 месеца.

  • Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, Cabinet B, Prudlo J, Winkler AS, Горбулев S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; Проучвателна група LIPCAL-ALS. Ефект на висококалоричното хранене върху оцеляването при амиотрофна странична склероза. Ан Неврол. 2019 декември 17. doi: 10.1002/ana.25661. [Epub преди печат]
  • Dorst, Johannes & Dupuis, Luc & Petri, Susanne & Kollewe, Katja & Abdulla, Susanne & Wolf, Joachim & Weber, Markus & Czell, David & Burkhardt, Christian & Hanisch, Frank & Vielhaber, Stefan & Meyer, Thomas & Frisch, Gabriele & Kettemann, Dagmar & Grehl, Torsten & Cabinet, Bertold & Ludolph, Albert. (2015). Перкутанна ендоскопска гастростомия при амиотрофична латерална склероза: проспективно наблюдателно проучване. Вестник по неврология. 262.10.1007/s00415-015-7646-2.
  • Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, Closet B, Prudlo J., Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. Ефект на висококалоричното хранене върху нивата на леката верига на серумен неврофиламент при амиотрофна странична склероза. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 г. септември; 91 (9): 1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020 август 11. PMID: 32788256.

Успяхме да покажем, че неинвазивната вентилация може да намали симптомите на повишено задържане на CO2 поради намалена дихателна активност в случай на мускулна слабост на дихателните мускули. Качеството на съня се увеличи значително с вентилацията. Показано е, че тези ефекти са дълготрайни. Неинвазивната вентилация и нейната правилна настройка е крайъгълен камък при лечението на ALS. В нашето вътрешно съоръжение се предлага адаптиране на неинвазивната вентилация.