Нови разработки в терапията на захарен диабет тип 2 с GLP-1 агонисти
Роланд Бютнер, Регенсбург и Л. Корнелиус Болхаймер, Нюрнберг
Терапията на диабет тип 2 е допълнена през последните години от групата на агонистите на GLP (глюкагон-подобен пептид) 1, които увеличават инкретиновия ефект. От септември 2011 г. първият GLP-1 агонист екзенатид, одобрен за клинична употреба, се предлага в нова дозирана форма, която трябва да се прилага подкожно веднъж седмично, вместо два пъти на ден, както преди. Настоящият преглед представя фармакологията, ефикасността и безопасността на новия препарат и го сравнява с алтернативното вещество лираглутид по отношение на клиничната му стойност при лечение на диабет. В допълнение е дадена перспектива за развитието на нови агонисти на GLP-1.
Лекарствена терапия 2012; 30: 109-20.
Нарастващото разпространение на захарен диабет тип 2, едно от най-важните болни заболявания в западния свят, означава нарастващо предизвикателство както за ежедневната практика, така и за здравната система: около 9% от всички германци вече имат познат захарен диабет тип 2; В допълнение, може да се приеме тъмна цифра в подобен процент и голям дял от хората с така наречения преддиабет (по дефиниция или нарушен глюкозен толеранс, или нарушени стойности на глюкозата на гладно между 100 и 125 mg/dl) [1].
Необходимата рационална терапия на захарен диабет тип 2 трябва да се основава на патогенезата, за да се управляват острите усложнения ефективно и с малко странични ефекти и да се избегнат дългосрочни увреждания. С модификацията на начина на живот като основна терапия и конвенционалните перорални антидиабетни средства (метформин, сулфонилурейни производни, глиниди, тиазолидиндиони [глитазони], забавители на резорбцията), но също и след започване на инсулинова терапия, диабетната метаболитна ситуация често не се коригира в достатъчна степен. От друга страна, сулфонилурейните производни и инсулинът (аналози) могат да доведат до наддаване на тегло и да причинят хипогликемия.
От десетилетия е известно, че така нареченият инкретинов ефект, т.е.по-силната стимулация на бета-клетъчната секреция на инсулин след перорален прием на въглехидрати в сравнение с еквивалентно интравенозно приложение на глюкоза, е намален при пациенти със захарен диабет тип 2 (фиг. 1). Следователно през последните години са разработени няколко възможности за терапия, които имитират или усилват този положителен ефект на собствените инкретини на тялото - и тук преди всичко на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) - върху метаболизма на глюкозата. Този преглед представя нови резултати относно фармакологията и клиничното приложение на GLP-1 агонистите, одобрени в Германия. Тук акцентът е върху екзенатид (Bydureon ®), който се предлага в забавена форма за седмично подкожно инжектиране от септември 2011 г. и инжекционното лекарство веднъж дневно лираглутид (Victoza ®). Даден е и кратък изглед на новите агонисти на GLP-1 в клинични изпитвания. По-старият, незабавен екзенатид (Byetta ®) е само накратко разгледан по-долу като основа и вещество за сравнение на новия дългодействащ препарат; по-точно представяне може да се намери, например, в [2].
Фиг. 1. Инкретинен ефект (= по-силно стимулиране на бета-клетъчната секреция на инсулин след перорален прием на въглехидрати в сравнение с еквивалентно интравенозно приложение на глюкоза) при здрави доброволци и при пациенти със захарен диабет тип 2
Механизъм на действие на GLP-1 агонистите
GLP-1, секретиран от L клетките на тънките черва (особено илеума) в резултат на хранителен стимул, е от голямо значение за регулирането на метаболизма на глюкозата (фиг. 2). GLP-1 стимулира ранната глюкозозависима секреция на инсулин (в основата на инкретиновия ефект) и инхибира - противоинсулинодействащата секреция на глюкагон от алфа клетките на островчетата Лангерханс. Допълнителните панкреатични ефекти са инхибиране на изпразването на стомаха и централно овладяване на чувството за апетит с ефект на загуба на тегло. В модела на животинска/клетъчна култура също е описана повишена пролиферация на бета клетки от GLP-1 (агонисти); клиничното значение на тези находки все още е неясно.
Фиг. 2. Ефекти на инкретините GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1) и GIP (глюкозозависим инсулинотропен пептид), секретирани от лигавицата на тънките черва в резултат на хранителен стимул
GLP-1 се разгражда от ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) с полуживот от няколко минути. Фармакологично използваните GLP-1 агонисти развиват по принцип същите ефекти като GLP-1, но са устойчиви на DPP-IV поради модификации на химическата им структура. За лечение на захарен диабет тип 2 веществата екзенатид и лираглутид са одобрени в Германия; допълнителни препарати са в клинично изпитване.
фармакология
Екзенатид
Exenatid е биотехнологично произведен вариант на екзендин-4, полипептид, открит в слюнката на американския гущер Gila. Той има около 50% хомология с човешкия GLP-1 и активира човешкия GLP-1 рецептор със съответните физиологични ефекти. Пикова плазмена концентрация се достига около два часа след подкожното инжектиране на незабавения препарат (Byetta ®); средният плазмен полуживот е 2,4 часа. Разграждането на екзенатид се осъществява главно през бъбреците чрез гломерулна филтрация и протеолиза [35].
Засега Ex (ow) е одобрен само в Германия в комбинация с перорални антидиабетни средства (метформин, сулфонилурейни продукти, пиоглитазон) [36]. За формулировката с непрекъснато освобождаване (Byetta ®) Европейският орган за одобрение издаде одобрение на комбинацията с базален инсулин със или без метформин и/или пиоглитазон при възрастни диабетици тип 2, които не са постигнали адекватен контрол на кръвната захар с тези вещества [41 ].
Лираглутид
Лираглутидът е синтетичен полипептид с 97% хомология на последователността спрямо активен човешки GLP-1. Чрез заместване на аминокиселина в позиция 34 и свързване с палмитинова киселина се генерира DPP-IV-устойчива молекула, която стимулира GLP-1 рецептора и има съответни ефекти. Свързването на мастните киселини причинява забавено усвояване и високо свързване с протеини в кръвообращението. Максималната плазмена концентрация се достига 8 до 12 часа след приложението; елиминационният полуживот е около 13 часа. Разграждането се извършва ензимно само с малка екскреция на метаболити в урината и изпражненията [35].
В Германия лираглутидът се предлага за подкожно инжектиране веднъж дневно в доза от 1,2 до 1,8 mg/ден под търговското наименование Victoza® в комбинация с метформин и/или сулфонилурейни производни или с метформин и тиазолидиндион в случай на неуспех на предишно моно - или одобрена комбинирана терапия. От ноември 2011 г. инсулин детемир (Levemir ®) също може да се използва в комбинация с лираглутид.
Ефикасност и безопасност на екзенатид и лираглутид
Налични са изчерпателни данни от фаза III изследователски програми за ефикасността и терапевтичната безопасност на новата изостанала форма на екзенатид и лираглутид:
- В програмата за проучване DURATION забавеният екзенатид - в монотерапия и в комбинирана терапия - е сравнен с незабавен екзенатид и други антидиабетни средства (ситаглиптин, пиоглитазон, инсулин гларгин, метформин, лираглутид) по отношение на неговата ефективност и безопасност. Изследваните пациентски колективи са типични за диабетологичната практика със среден индекс на телесна маса (ИТМ) от 32 до 33 kg/m 2 и средна стойност на HbA1c от 8,3%.
- В програмата за изследване LEAD лираглутид - при монотерапия и в комбинирана терапия - е сравнен с други антидиабетни средства (розиглитазон, глимепирид, инсулин гларжин, екзенатид, ситаглиптин) или плацебо. Групата пациенти в проучванията LEAD съответства и на типична група пациенти със средна стойност на HbA1c от 8,4%, продължителност на диабета от 6 до 8 години и среден ИТМ от 32 kg/m².
Преглед на дизайна на най-големите рандомизирани и контролирани проучвания фаза III е даден в таблица 1.
Таблица 1. Проучвания фаза III върху забавен екзенатид (Ex (ow)) при монотерапия и комбинирана терапия в програмата DURATION * и върху лираглутид при монотерапия и комбинирана терапия в програмата LEAD **
(ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ: Използване на диабетната терапия: изследване на промените в A1c, теглото и други фактори чрез интервенция с екзенатид веднъж седмично):