Нова връзка между повишените нива на хомоцистеин, рак и заболяване

UMR 8601, лаборатория по фармакологична и токсикологична химия и биохимия, CNRS-Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 45, rue des Saints Pères, 75006 Париж, Франция

повишените

Метионинов цикъл и метаболизъм на серните съединения

Клетките на бозайниците зависят от своята функция от множество метаболитни сярни съединения, получени от метаболизма на метионин, основна аминокиселина [1] (Фигура 1). Метионинът (Met) е предшественик на S-аденозилметионин или SAM, метаболит, синтезиран от метионин аденозилтрансфераза. Активирането на сярата до сулфоний позволява на SAM да участва в реакции на трансфер на метил (СН3) върху много молекули (ДНК, РНК, протеини, органични съединения). В резултат SAM участва в модулацията на генната транскрипция, в епигенетичния код на хистоновите протеини, в биосинтеза на някои макромолекули като креатин или фосфатидилхолин, основна съставка на липидните мембрани. В допълнение към ролята си на универсален донор на метилови групи, SAM участва и в биосинтеза на полиамини (спермин и спермидин), органични съединения, които регулират много биологични процеси. SAM също участва в модификацията и биосинтеза на някои макромолекули (рибозомна РНК [рРНК] и трансфер на РНК [тРНК], липоат) чрез вмъкването на химични групи по радикален път или чрез 1 серни илиди [2, 3] (Фигура 1).

Метионинов цикъл и метаболизъм на серните съединения. Метаболизмът на някои серни съединения зависи от приема на витамини и/или метали. Това е особено случаят с метаболизма на хомоцистеин (HCys), при който снабдяването с витамин В9, витамин В12 и/или цинк е от съществено значение за неговото метилиране в метионин (Met) и при което превръщането в цистеин ( Cys) зависи приемът на витамин В6 и хем. Употребата на Met и Cys за биосинтеза на протеини не е показана. SAM: S-аденозилметионин; SAHCys: S-аденозилхомоцистеин; THF: тетрахидрофолат; CH3-THF: 5-метил-тетрахидрофолат; dTMP: дезокситимидин монофосфат; MT: метилтрансферази; CBS: цистатионин-β-синтаза; CSE: цистатионин-у-лиаза; NMDA: N-метил-D-аспарагинова киселина.

(→) Вижте синтеза на П. Камун, г-ца n ° 6-7, юни-юли 2004 г., страница 697

Дерегулация на метаболизма на серните съединения и хиперхомоцистеинемия

Предвид гореспоменатите съществени роли на сярните съединения, дерегулацията на техните клетъчни концентрации и техните сигнални пътища често е свързана със сериозни патологии. Например, дефицитите в метаболизма на Met са отговорни за хиперхомоцистеинемия, метаболитно заболяване, характеризиращо се с високи нива на хомоцистеин и свързано между другото с умствена изостаналост и основен риск от съдови инциденти като исхемия, миокарден и инсулт [8]. Токсичните ефекти на HCys (Фигура 2) [8, 9] произтичат например от способността му да се окислява до хомоцистеинова киселина, съединение, което активира NMDA (N-метил-D-аспарагинова киселина) рецептори и води до повишени вътреклетъчни концентрации на калциеви йони и d 'активиран кислород видове. HCys може също да се преобразува в HCys-тиолактон (HTL) по време на грешка при редактиране, при която HCys е неправилно избран за Met от метионил-тРНК синтетаза. HTL, цикличен тиоестер, реагира с лизиновите остатъци на някои протеини в процес, наречен N-хомоцистеинилиране, който променя биологичната функция на модифицираните протеини [9] (Фигура 2).

Някои молекулярни основи за клетъчната токсичност на хомоцистеина. Някои токсични ефекти, предизвикани от повишени нива на хомоцистеин (R-SH) са описани на тази фигура. Хомоцистеинът (HCys) може да се окисли до хомоцистеинова киселина (R-SO3H), съединение, което участва в невроналната дегенерация и производството на активирани кислородни видове. HCys е предшественик на HCys-тиолактон, който реагира с Lys остатъци на някои протеини (фибриноген, липопротеини с ниска или висока плътност, албумин, хемоглобин, феритин), което намалява или променя техните функции. HCys също причинява ендоплазмен стрес на ретикулума (лошо сгъване на протеини), който е свързан с дерегулация на холестерол и триглицеридни биосинтетични пътища. И накрая, както показахме [11], повишените нива на HCys, в комбинация с нарушение на хомеостазата на преходните метали, участват в модификацията на протетичната група на каталазата до сулфем. Тази модификация на хема предизвиква необратимо инхибиране на биоактивността на каталазата и може да участва в етиологията на някои форми на рак и невродегенеративни заболявания.

Връзка между хомоцистеин, рак и невродегенеративни заболявания ?

Различни проучвания също предполагат, че ненормалните нива на HCys са свързани с пролиферацията на ракови клетки и различни невродегенеративни заболявания. При тези патологии се отчита нарушение в хомеостазата на преходните метали (напр. Желязо и мед) и модификация на активността на антиоксидантните системи [10, 11]. Това важи особено за каталазата, ензим, който представя хема като протезна част и играе съществена роля в защитата на клетките от окислително увреждане, свързано с високи концентрации на H2O2. Въз основа на тези наблюдения ние предположихме, че анормалните нива на HCys, свързани с нарушаване на хомеостазата на преходните метали, могат да играят централна роля в етиологията на раковите заболявания и невродегенеративните заболявания. чрез активирането на каталазата, като по този начин води до повишаване на клетъчните концентрации на H2O2 и модификация на нейните сигнални пътища [11].