Нова CAR-T терапия, ефективна при лечението на множествен миелом - Докладът за дежурство
Външен вид на нормални и обучени Т-лимфоцити, които да представят CAR Източник на снимка: Associated Press
Терапията с CAR-T (химерен Т-лимфоцит-представящ антиген рецептор), насочена срещу антигена за узряване на В-клетките (BCMA), е предизвикала пълен и траен отговор при пациенти с рецидивирал множествен миелом и рефрактерна на други лечения. Резултатите са получени в клинично изпитване фаза I и представени в New England Journal of Medicine.
От 33-те пациенти, лекувани с CAR-T терапия, насочена към BCMA (наречена bb2121), 85% получиха благоприятен отговор, включително 45% са имали пълен отговор (36% са имали траен пълен отговор и 9% са имали последващ рецидив). Средната продължителност на отговора е 10,9 месеца и оцеляването без прогресия на заболяването беше 11,8 месеца.
„Отсега нататък всички CAR-T терапии, разработени за множествен миелом, ще бъдат посочвани като отправна точка. Въпросът от 1 милион долара или дори повече, като се има предвид цената на тези терапии, е свързан с устойчивостта на отговора. В този момент е твърде рано да се каже, че пациентите са излекувани, но би било невероятно, ако успеем да дадем на пациентите няколко години, в които те вече не се нуждаят от лечение.", заяви Проф. Д-р Сара Холщайн, Отдел по онкология и хематология, Университет на Небраска, САЩ, който не е участвал в изследването.
Следващата стъпка е да се види дали CAR-T терапията води до дори по-добри отговори от терапиите, използвани в момента като лечение от първа линия. В момента текат проучвания, оценяващи терапия с bb2121 и друга анти-BCMA CAR-T терапия.
Описание на изследването
Включено клинично изпитване фаза I 36 пациенти с рецидивирал множествен миелом и огнеупорен към поне три други лечебни линии (включително имуномодулиращ агент - леналидомид и протеозомен инхибитор - бортезомиб).
Източник на снимки: Село за инвеститори
Терапевтичната процедура се състоеше от извличане на Т-клетки от тялото на пациента (клетки, които естествено се борят с агресията, като инфекции или рак). Използвайки инактивиран вирус, Т клетките бяха препрограмирани с помощта на генно инженерство за експресия на химерни антигенни (CAR) рецептори, способни точно да разпознават BCMA антигена на повърхността на раковите клетки. Преди инфузия на CAR-T клетки, пациентите са получавали химиотерапевтичен режим с флударабин и циклофосфамид за изчерпване на лимфоцитите.
Във фазата на повишаване на дозата пациентите получават дози bb2121, вариращи от 50 × 10 6 до 800 × 10 6, така че по-късните дози се поддържат на 150 × 106 - 450 × 106. Целият процес на събиране на клетки, генетична модификация и повторно въвеждане на клетките в тялото е завършен успешно при всички 36 пациенти. Три от тях са показали прогресия на заболяването преди реинтродукцията на клетките, така че вече не са получавали CAR-T терапия. Един от проблемите е дългият период от време, необходим за развитието на терапията, поради което понякога състоянието на пациентите се влошава значително и те вече не могат да се възползват от лечението.
Нежеланите реакции от степен 3 или 4 са предимно хематологични: неутропения (85%), левкопения (58%), тромбоцитопения (45%), анемия (45%). Синдром на освобождаване на цитокини (системна реакция, причинена от активирането и пролиферацията на CAR-T клетки, проявяваща се с повишена температура и грипоподобни симптоми) е била налична при 76% от пациентите, от които 70% от случаите са били степен 1 или 2, а останалите 6% от степен 3 и се опрощава за 24 часа. При 39% от пациентите е регистриран неврологична токсичност степен 1 или 2, както и степен 4, обратимо неврологично събитие.
„Трудно е да се правят сравнения между проучвания поради различия: популацията, включена в изследването, техниката на производство на CAR-T, дозировката, степенуването на токсичните ефекти и т.н. въпреки това, резултатите, получени от терапията с bb2121, показват благоприятен профил на безопасност", Заявиха основните автори на изследването.
Множествен миелом и ролята на BCMA в целенасоченото лечение на заболяването
Множественият миелом е рак на кръвта и втората най-често срещана форма на хематологичен рак. Заболяването остава нелечимо за повечето пациенти, въпреки че има много терапевтични възможности. Прогнозата е неблагоприятна, особено при рефрактерни, рецидивиращи и високорискови цитогенетични форми, които в малка степен се възползват от стандартните възможности за лечение.
Способността на имунната система да се намеси благоприятно в борбата срещу множествения миелом се наблюдава от трайната ремисия на пациенти, подложени на алогенна трансплантация на стволови клетки и инфузия на лимфоцити от донора. Използването на тези терапии обаче е ограничено поради свързаната токсичност. Други имунотерапии, използвани за лечение на миелом, са одобрените от FDA моноклонални антитела, даратумумаб и елотузумаб.
Успехът на CAR-T терапиите при лечение на рефрактерни и рецидивиращи форми на дифузен голям В-клетъчен лимфом (DLBCL) и остра и хронична лимфоцитна левкемия насърчи развитието на тази терапия за множествен миелом. Ключовият фактор за разработването на ефективна CAR-T терапия е изборът на правилната цел, повърхностен антиген, който липсва в нормалните клетки.
BCMA е член на семейството на тумор некрозис фактор, който се изразява главно от нормални и злокачествени плазмени клетки, както и от някои зрели В клетки. BCMA не се експресира от хематопоетични стволови клетки или от нехематологични клетки. По този начин той е потенциална цел при множествен миелом. Въпреки че BCMA се изразява еднакво от повечето злокачествени клетки в миелома, интензивността на експресия варира между пациентите.
В проучването, проведено от д-р Джеймс Н. Кохендерфер и колеги от Националния институт по рака в Бетесда, Мериленд, се наблюдава, че степента на експресия на BCMA не оказва влияние върху отговора на лечението. Степента на отговор е сходна между пациентите с антигенна експресия под 50% и тези с експресия от 50% или повече.