Нов фармакологичен подход към диуретичните лекарства - EMCB
Автор: Изабела Кристеску *, Оана Андрея Коман
* Д-р Изабела Кристеску, асистент, Катедра по фармакология, U.M.F. "Карол Давила", Букурещ.
Диуретиците са лекарства, които увеличават уринарния поток. Класификацията им е направена с течение на времето, според няколко критерия, но днес е все по-необходимо да се вземат предвид техните молекулярни механизми на действие. По този начин бихме могли да говорим за диуретици, които инхибират механизма на Na + -K + -2Cl-, диуретици, които инхибират механизма на Na + -Cl-, диуретици, които инхибират Na + каналите в бъбречния епител, диуретици, които блокират алдостероновите рецептори, които инхибират карбоанхидразата или действащ чрез осмотичен механизъм. Познаването на молекулярните механизми на действие на този клас вещества, така широко използвани, може да позволи рационално клинично използване, като същевременно се избягват възможни терапевтични грешки.
По дефиниция диуретиците са лекарства, които увеличават уринарния поток. От клинична гледна точка най-ефективни са тези, които са в състояние да увеличат едновременно екскрецията на натрий (Na +), но също така и на хлор (Cl-). Положителният баланс на Na + в тялото може да доведе до увеличаване на плазмения обем, понякога преведен в сърдечна декомпенсация, докато намаляването на Na + може да доведе до намаляване на плазмения обем. По този начин, дефицитът на Na + в организма може да активира симпатиковата нервна система и ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Следователно, това би повишило кръвното налягане, което рефлекторно ще задейства компенсаторните механизми, с последващо намаляване на кръвното налягане и натрия. В същото време има хипертрофия на бъбречните епителни клетки, с промени в секрецията на натриуретичен хормон и предсърден натриуретичен пептид.
Класификацията на диуретиците е направена с течение на времето, като са взети предвид няколко критерия, като: място на действие, ефикасност, сходство на механизма на действие с други диуретици, влияние на калиевата екскреция (К +). Ако трябваше да се вземе предвид само физиологията на нефрона, бихме могли да разделим диуретиците на 2 класа: диуретици, които увеличават гломерулната филтрация и диуретици, които намаляват тубулната реабсорбция на йони и вода. Последните са най-ефективни, те основно инхибират реабсорбцията на Na + от лумена на бъбречните тубули в интерстициума. Сред тях тези, които предотвратяват реабсорбцията на сол и вода, също могат да бъдат наречени салуретични диуретици. Те могат да инхибират както реабсорбцията на Na + от тубуларния лумен във вътрешността на перитубуларните клетки, така и последващото преминаване на натрий към интерстициалната течност под действието на мембранната Na +/K + ATPase. Този ензим действа върху целия нефрон и може да бъде инхибиран от дигиталис (факт без голямо клинично значение, тъй като увеличаването на диурезата под тяхно влияние се проявява повече чрез увеличаване на бъбречния кръвоток).
Преминаването на йони Na + от тубуларния лумен в цитоплазмата на епителните тубуларни клетки може да се постигне чрез няколко механизма, като например: пасивна реабсорбция на Na + в луминалния полюс, поради електрохимичния градиент; реабсорбция на Na +, заедно с органичен анион (фосфатен анион или глюкоза), реабсорбция на групи от 4 йона: Na + -K + -2Cl- (чрез прост механизъм, който позволява преминаването на всички тези четири йона вътре в клетката), реабсорбция на групи от 2 йона: Na + -Cl- (също чрез simport механизъм), реабсорбция на Na + йони чрез обмен с K + или H+.
Инхибитори на Na + -K + -2Cl- симпортния механизъм (висока интензивност на действие): фуроземид, буметанид, азосемид, пиретамид, трипамид (на основата на сулфонамидно ядро), етакринова киселина (производно на феноксиоцетна киселина). Тези лекарства блокират Na + -K + -2Cl-симплексния механизъм във възходящия сегмент на Henle loop (AH), те също се наричат бримкови диуретици.
В допълнение към диуретичните ефекти, фуроземид и етакринова киселина могат да понижат гликолизата и да инхибират аденилат циклазата, фосфодиестеразата и простагландин дехидрогеназата.
Високите дози могат да повлияят на състава на електролитите в ендолимфата на вътрешното ухо, което допринася за ототоксичността, предизвикана от приложението на тези лекарства, ако те се използват във високи дози и за дълги периоди от време или в комбинация с други ототоксични вещества. Пероралното приложение намалява риска от увреждане на вътрешното ухо, за разлика от бързото i.v.
Други нежелани реакции са причинени от промени в електролитния баланс: хипонатриемия, свързана с хипотония или дори колапс. Повишената екскреция на K + и H + води до хипокалиемична алкалоза и при липса на диета, богата на K +, може да се развие хипокалиемия (придружена от аритмии, особено при пациенти, подложени на лечение с тонично-сърдечно заболяване). Може да се появи хипомагнезиемия (с възможни аритмии), по-рядко хипокалциемия, хиперурикемия (в много малко случаи може да се достигне подагра). Тези лекарства могат да причинят хипергликемия, повишаване на плазмения LDL-холестерол и триглицериди. Съобщени са и алергични реакции и реакции на фотосенсибилизация, парестезии, депресия на хемопоетичния мозък, храносмилателни разстройства. Те също могат да причинят тромбоемболични епизоди, а при пациенти с чернодробно заболяване могат да причинят чернодробна енцефалопатия.
Повечето диуретици от този клас могат да взаимодействат с: аминогликозиди (синергизъм в ототоксичността), антикоагуланти (намаляват активността на антикоагулантите), дигиталис (увеличават риска от аритмии), литий (увеличават плазмените нива на литий), пропранолол (увеличават плазмените му нива), диуретик (синергизъм на активността) или с амфотерицин В (потенциално нефротоксичен).
Клиничната употреба на бримкови диуретици е изключително обширна: при лечение на остър белодробен оток, хронична сърдечна недостатъчност и хипертония (HTA), при лечение на нефротичен оток, оток и асцит от чернодробна цироза, при лечение на остри лекарствени интоксикации, като по този начин улеснява елиминиране на лекарството. Ако се прилагат в комбинация с изотонични физиологични разтвори, те могат да бъдат полезни при лечението на хиперкалциемия. Няма обаче достатъчно доказателства, които да предполагат, че прилагането на тези видове диуретици може да предотврати бъбречна некроза при пациенти с остра бъбречна недостатъчност.
Инхибитори на Na + -Cl- симпортния механизъм: хидрохлоротиазид, хлоротиазид, бендрофлуметиазид, хидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорометиазид, хлороталидон, индапамид, метолазон, хинетазон. Тези диуретици действат главно на нивото на TCD, докато TCP и AH биха представлявали само вторично място на действие. Като се има предвид тяхната химическа структура, те също се наричат тиазиди.
В луминалната мембрана на епителната клетка на TCD има прост механизъм, който осигурява транспортирането на натриев йон и хлорен йон от тръбния лумен във вътрешността на клетката.Впоследствие Na + се транспортира в интерстициалното пространство чрез ATPase Na +/K +, разположен на нивото на базолатералната мембрана, което улеснява преминаването на Na + към интерстициума, в замяна на K +. Чрез механизма за симпортиране, заедно с Na +, има приток на Cl-, който след това ще бъде пасивно транспортиран през канала за Cl- от базолатералната мембрана към интерстициалното пространство. На нивото на тази базолатерална мембрана освен каналите за хлор има и канали за калий, които осигуряват преминаването на К + от вътрешността на клетката към интерстициума. Тиазидните диуретици инхибират поглъщането на Na + -Cl-, като действат в конкуренция с Cl- на мястото на свързване с транспортерния протеин. Следователно тези вещества увеличават отделянето на Na + и Cl- с урината, но тяхната ефективност е умерена.
Някои тиазиди могат да инхибират карбоанхидразата, увеличавайки екскрецията на HCO3- и фосфат. Подобно на бримкови диуретици, тиазидите увеличават екскрецията на K + и H. +. За разлика от това, тиазидите стимулират реабсорбцията на Са ++ в дисталната извита тръба. Изглежда, че механизмът е свързан с намаляването на нивото на натрий в тубуларните клетки с увеличаване на обмена Na +/Ca ++ на нивото на базолатералната мембрана и следователно преминаването на калций в интерстициалното пространство в увеличени пропорции. Поради това действие тиазидите са показани като полезни при лечението на пикочни камъни поради хиперкалциурия, както и при адювантното лечение на хипокалциемия и остеопороза. Вместо това те увеличават екскрецията на Mg ++. Тиазидите не нарушават способността на бъбреците да концентрират урината. Екскретираната урина е изо- или хиперосмоларна, богата на Na +, K + и бедна на Ca ++. Поради способността си да концентрират урината, тиазидните диуретици са отправна точка при лечението на нефрогенен безвкусен диабет, намалявайки обема на урината с повече от 50%. РН на урината е различно, в зависимост от използваните дози: при ниски дози урината има киселинен характер; при високи дози става алкална (високите дози също инхибират карбоанхидразата). Острото приложение на тиазиди увеличава отделянето на пикочна киселина, а хроничното приемане намалява нейното отделяне.
В допълнение към диуретичните ефекти, тиазидите могат да инхибират фосфодиестеразата, да намалят консумацията на митохондриален О2 и да намалят бъбречната екскреция на мастни киселини. Намален бъбречен плазмен поток, без последствия за диуретичния ефект, но със значителен ефект при тези с бъбречно увреждане (което може да се влоши).
Латентността на ефекта е 1-2 часа, а продължителността му е 12-24 часа. Поради дългата латентност, те не могат да се използват при хипертонични спешни случаи или при остър белодробен оток. Като такива те се използват като хронично лечение при отоци, сърдечна недостатъчност, чернодробни заболявания. С изключение на метолазон и индапамид, повечето диуретици от този клас са неефективни при бъбречни заболявания, ако гломерулната филтрация е по-малка от 30-40 ml/min. Тиазидите намаляват АН при пациенти с хипертония, така че те могат да се използват самостоятелно или в комбинация за антихипертензивно лечение, като се понасят доста добре. Те могат да бъдат полезни като адюванти при лечението на калциева нефролитиаза и остеопороза.Друго терапевтично направление би било използването им при лечението на отравяне с бром.
Най-сериозните нежелани реакции се причиняват от електролитния дисбаланс, който е по-малко интензивен, отколкото при диуретиците с верига, и може да прогресира до хипотония, хипокалиемия, хипонатриемия, хипохлоремия, метаболитна алкалоза, хипомагнезиемия, хиперкалциемия, хиперурикемия и рядко дехидратация. Това може също да доведе до намален глюкозен толеранс и влошаване на съпътстващия диабет, повишени плазмени нива на LDL-холестерол и триглицериди. В много малко случаи са съобщени странични ефекти от страна на ЦНС, стомашно-чревния тракт, хематологични или дерматологични ефекти след тяхната употреба. Съобщава се и за увеличаване на честотата на еректилна дисфункция. Тиазидите намаляват ефективността на антикоагулантите, урикозуриците, инсулина и повишават ефективността на анестетици, диазоксид, дигиталис, литий, диуретици и витамин D. Лекарственото взаимодействие, което може да има сериозни последици, е комбинацията от тиазиди с хинидин (и двете могат да причинят торсада.
ИНХИБИТОРИ НА КАНАЛ ЗА NA+
ДИУРЕТИКА С АНТИАЛДОСТЕРОНИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Спиронолактон и вещества от този клас конкурентно инхибират свързването на алдостерон с рецептора. По този начин се образува спиронолактон-рецепторен комплекс, който вече няма да може да определя синтеза на AIPs протеини. Ефектите на спиронолактона върху екскрецията с урината са подобни на тези, произвеждани от инхибитори на Na канал+.
За разлика от триамтерена и амилорида, клиничната ефективност на антиалдостероновите диуретици е правопропорционална на нивото на ендогенния алдостерон. Колкото по-високо е нивото на алдостерон, толкова по-силен е ефектът от тези диуретици.
Диуретичното им действие е слабо или много слабо, латентността на ефекта е дълга (2-3 дни), а продължителността е от порядъка на дни (3-5 дни). Подобно на блокерите на Na + канали, те не оказват влияние върху бъбречната хемодинамика. Тези последни 2 класа диуретици (инхибитори на канала за Na + и антиалдостерон) са известни още като К + -спестяващи диуретици и могат да причинят при определени условия хиперкалиемия, доста сериозен страничен ефект. Спиронолактонът може да причини гинекомастия, импотентност, намалено либидо, хирзутизъм, менструални нарушения, тъй като високите нива на спиронолактон могат да повлияят на биосинтеза на стероидни хормони. При пациенти на хронично лечение със спиронолактон са докладвани случаи на рак на гърдата (въпреки това не е доказана индукция на злокачествено заболяване от спиронолактон).
Сред K + -спестяващите диуретици най-често се използва спиронолактон. Това е показано при лечението на отоци или хипертония. Може да се използва успешно при лечение на първичен хипералдостеронизъм или при рефрактерни отоци, свързани със вторичен хипералдостеронизъм (СН, цироза, тежък асцит, SN). Обикновено в тази ситуация тя се свързва с бримкови диуретици или тиазиди, като комбинацията е полезна поради потенциране на ефектите, предотвратяване на самоограничаващия ефект на бримкови диуретици, както и ниския риск от калиеви нарушения. Може да се счита за диуретик на първо място при цироза на черния дроб. Данните от литературата показват, че когато се комбинира със стандартна терапия, спиронолактонът може да намали смъртността и заболеваемостта при пациенти със сърдечна недостатъчност от клас III и IV по NYHA.
ИНХИБИТОРИ НА ВЪГЛЕРОДНА АНХИДРАЗА
Ацетазоламид, дихлорофенамид, метазоламид, инхибитори на карбоанхидразата, са лекарства със суфонамидна структура.
На нивото на TCP епителни клетки бяха подчертани 2 вида карбоанхидраза (един тип IV, разположен на нивото на луминалната и базолатералната мембрана, и един тип II, разположен в цитоплазмата на тези клетки). Вътре в TCP клетката чрез интрацитоплазмена карбоанхидраза най-накрая се образуват Н + и НСО-3. Н + ще се секретира в лумена чрез антипорт механизъм, разположен в луминалната мембрана, в замяна на Na +, който ще влезе в епителната клетка. Впоследствие Н + от лумена ще образува, заедно с HCO-3, въглеродна киселина, която чрез друга въглеродна анхидроза (този път от лумена) ще се превърне в CO2 и H2O, които ще влязат в клетките. Na +, който е влязъл в клетката, ще бъде транспортиран до интерстициала, чрез прост механизъм, разположен на нивото на базолатералната мембрана, който също така осигурява изтичане на HCO-3 към интерстициала. Na + може също да достигне интерстициалното пространство чрез Na + -K + ATP-аза, разположена на нивото на базолатералната мембрана. Тази помпа осигурява приток на K + в клетката в замяна на Na +. На нивото на базолатералната мембрана също са описани K + канали, които осигуряват нейното изтичане в интерстициалното пространство.
Глицерин, изосорбид, манитол, урея, осмотични диуретици, са хиперосмоларни вещества, фармакологично инертни, с висока скорост на гломерулна филтрация и не се реабсорбират тубуларно.
Прилагането им обикновено се извършва в достатъчно високи дози, които увеличават осмоларността на плазмата и тръбната течност, причинявайки мобилизирането на вода от тъканите. Предполага се, че те ще действат на ниво TCP. Като вещества, които не се реабсорбират, те ограничават осмозата на водата в интерстициалното пространство и намаляват концентрацията на Na + в лумена. По този начин те ще задържат осмотичен еквивалент на вода, като по този начин увеличават обема на урината. Манитолът може да се използва при пациенти, подложени на сърдечна операция за лечение на синдрома, причинен от електролитни дисбаланси при пациенти на диализа, за контрол на вътреочното налягане при глаукома (преди или следоперативно) и при лечение на пациенти с оток. церебрална преди или след неврохирургия.
Разбирането на тези сложни молекулярни механизми на действие на диуретиците, толкова различни, но в крайна сметка с общо сравними резултати, е от съществено значение за избора на най-подходящото вещество за различни клинични ситуации и за избягване на възможни терапевтични грешки.
Goodman, Gilman's - Фармакологичната основа на терапията, 10-то издание; 2001; 757-789
Inscho Ew - Физиологична роля на P2X1 рецепторите в бъбречното микроваскуларно авторегулиращо поведение, J Clin Invest, 2003 декември; 112 (12): 1895-905
Katzung B - Основна и клинична фармакология, McGraw-Hill, 2000.
Kent D - индуцирана от манитол остра бъбречна недостатъчност, Amer J Med, том 115, брой 7, ноември 2003 г., стр. 593-594
Klausner E - Фармакокинетика и фармакодинамика на фуроземид след прилагане на гастроретентивна лекарствена форма на здрави доброволци, J Clin Pharmacol, 2003 юли; 43 (7); 711-20
Kuyvenhoven J - Когато може да се избягва прилагането на фуроземид?, Clin Nucl Med, 2003 септември: 29 (9); 732-7
Laurent S - Комбинация от много ниски дози от периндоприл и индапамид: ефикасност върху кръвното налягане и увреждане на прицелните органи, J Hypertens Suppl, 2003, юни; 21 Допълнение 3: S11
Lippincott - Illustrated Pharmacology, Ed. Calisto, 2000; 223-235
Lullmann - цветен атлас по фармакология; Ед Тийм; 158-165
Messerli Fh - Дават ли тиазидните диуретици защита срещу инсулти?, Arch Intern Med, 2003 24 ноември; 163 (21): 2557-60
Moreno E - Единичен нуклеотиден полиморфизъм променя активността на бъбречния Na-Cl-котранспортер и разкрива ролята на трансмембранния сегмент 4 в хлоридната и тиазидната активност, J Biol Chem, 2004, февруари 5
Pitt B - Минералокортикоидни рецепторни блокади - нови прозрения в механизма на действие, J Renin Ангиотензин Aldosterone Syst, септември 2003 г .; 4 (3): 164-8
Schetz M - Трябва ли да използваме диуретици при остра бъбречна недостатъчност? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2004 март; 18 (1): 75-89
Stroescu V - Фармакологичните основи на медицинската практика, Медицинско издателство, 6-то издание, 1999; 429-449
Uechi M - Ефектите на бримковите диуретици фуроземид и торасемид върху диурезата при кучета и котки, J Vet Med Sci, 2003 октомври; 65 (10): 1057-61
Yamanuchi H - Ефектът на ацетазоламид върху промените в мозъчния кръвоток и метаболизма на кислорода по време на визуална стимулация, Neuroimage, 2003 г., 20 (1); 543-9