Невралният естрогенен рецептор бета - нов играч в женското пубертетно съзряване
Lydie Naulé 1, 2, 3 * и Sakina Mhaouty-Kodja 1, 2, 3 **
1 Neuroscience Paris Seine, Inserm, UMR S1130, Pierre and Marie Curie University, 7, quai Saint-Bernard, 75005 Париж, Франция
2 CNRS, UMR 8246, Университет Пиер и Мария Кюри, Париж, Франция
3 университета в Сорбона, Университет Пиер и Мария Кюри UM CR18, Университет Париж 06, Франция
Естрадиол: ключова роля в началото на пубертета
При бозайниците пубертетното съзряване се задейства чрез активиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада, която контролира репродукцията. Пулсиращото освобождаване на GnRH (гонадотропин освобождаващ хормон) от хипоталамусните неврони до GnRH [12] (→) в хипоталамо-хипофизната портална система активира секрецията на гонадотропини LH (лутеинизиращ хормон) и FSH (фоликулостимулиращ хормон) от предната част на хипофизата. LH и FSH от своя страна ще стимулират половите жлези и ще предизвикат гаметогенеза, както и секрецията на гонадни стероидни хормони (естрадиол и прогестерон главно при жените). Половите стероидни хормони упражняват в замяна обратна връзка по тази ос на ниво хипоталамус и хипофиза.
(→) Вижте новините на S. Catteau-Jonard и др., страница 441 от този брой
Активирането на GnRH неврони, което отключва пубертета, се регулира от цялата мрежа от неврони и глиални клетки, които са анатомично и функционално свързани с тях. Невронните промени включват не само активиране на възбуждащи фактори, като основните са глутаматът и кисспептинът (Фигура 1), но също така и намаляване на предпубертетни инхибиторни фактори, които зависят от GABAergic неврони и опиоидни пептиди. При жените е доказано, че някои от тези фактори са под контрола на естрадиола по време на пубертета. Най-добре документираният от тези правила е този на киспептина, чиято експресия в невроните на хипоталамуса се увеличава по време на предпубертетен период [3]. Въпреки това, молекулните механизми, участващи в тази регулация, все още са слабо разбрани.
Популации на несперон на киспептина в хипоталамуса. Киспептиновите неврони (в зелено) се проектират върху GnRH неврони (в синьо) и са разположени в две хипоталамусни области: ростралното перивентрикуларно ядро на третата камера (RP3V) и дъгообразното ядро (ARC). Освобождаването на kisspeptin, който се свързва със своя рецептор, разположен на повърхността на GnRH невроните, стимулира освобождаването на GnRH, който след това ще действа на нивото на хипофизата. Ядрото RP3V съдържа повече киспептинови неврони при жените в сравнение с мъжете. Той участва в овулационното отделяне на LH. GnRH: гонадотропин освобождаващ хормон; LH: лутеинизиращ хормон.
Естрадиолът упражнява по-голямата част от тези биологични ефекти чрез естрогенните рецептори ER [естрогенен рецептор] α [4] (→) и ERβ. Тези два транскрипционни фактора, кодирани от различни гени, се намират в яйчниците, хипофизата и хипоталамуса. На ниво хипоталамус те са открити в основните региони, участващи в контрола на репродукцията и изглежда се експресират в невронални и глиални (невронни) клетки. Анализи на човешки полиморфни варианти на гени ERα и ERβ предполагат, че наличието на някои варианти е свързано с увеличаване на възрастта на пубертета и че комбинираните полиморфизми на тези два гена могат допълнително да повлияят на възрастта на настъпване на първата менструация при момичетата [5, 6]. При мишки селективното обезсилване наERα в невроните на kisspeptin води до спиране на пубертетно съзряване, водещо до безплодие [7]. Тези данни показват важна роля на ERα сигналния път в регулирането на началото на пубертета от естрадиол. В този контекст остава да се изясни ролята на ERβ в нервната система.
(→) Вижте синтеза на М. Адланмерини и др., г-ца n ° 12, декември 2015 г., страница 1083
ERβ: нов фактор, който активира пубертета
За да отговори на този въпрос, нашият екип генерира невалидна линия на мишката заERβ само в нервната система, без да пречи на нейните периферни функции. За това женските, носещи места на loxP 1, нагоре и надолу от екзон 3 на гена ERβ [8] бяха кръстосани с мъже, носещи Cre рекомбиназа под контрола на промотора и невронния активатор на гена на нестин, като по този начин дава възможност за инвалидиране на βERβ в предшественици на глиални и невронални клетки. По този начин получените възрастни женски мутанти (ERβ Nescre) са плодовити и проявяват нормална яйчникова цикличност. Анализът на основните маркери на пубертета при гризачи, като вагинално отваряне, поява на първи еструс и растеж на матката, разкрива значително забавяне на пубертета при женските мутанти [9]. Този фенотип не е свързан с промени в телесното тегло на тези жени, като по този начин се изключва потенциална метаболитна причина в наблюдаваното забавяне.
За да подчертаем молекулярните механизми, водещи до това пубертетно закъснение, ние се фокусирахме върху анализа на киспептиновата система. При гризачите kisspeptin се експресира в две основни области на хипоталамуса, перивентрикуларната рострална област на третата камера (RP3V), разположена в преоптичната област и дъгообразното ядро. В RP3V невроните, експресията на kisspeptin се увеличава значително през предпубертетен период под контрола на естрадиола. При женските мутанти се наблюдава значително намаляване на нивата на иРНК и протеини на kisspeptin в RP3V през предпубертетния период. В дъгообразното ядро, регион, който също участва в контрола на пубертета, при тези мишки не се наблюдават промени в нивата на иРНК или в протеина на kisspeptin. Следователно тези данни показват, че невронният ERβ участва в регулирането от естрадиола на препуберталната експресия на kisspeptin в RP3V, процес, необходим за началото на пубертета.