Нещо ново в генетиката на моногенните форми на затлъстяването и неговото въздействие върху

Morgane Baron 1, Philippe Froguel 1, 2 и Amélie Bonnefond 1, 2 *

1 Inserm UMR1283, CNRS UMR8199, Европейски геномен институт за диабет (EGID), Институт Пастьор де Лил, Университет в Лил, CHU de Lille, 1 място де Верден, 59045, Франция
2 Катедра по метаболизъм, Imperial College London, Лондон, W12 0NN, Великобритания

Затлъстяването е сложно, многофакторно заболяване. При около 5% от затлъстелите индивиди има моногенни форми на затлъстяване, при които една мутация е достатъчна, за да причини заболяване. Досега мутиралите гени, идентифицирани в тези моногенни форми, участват в пътя на лептина/меланокортина, който е активен предимно в хипоталамуса и регулира ситостта. Наскоро нашата лаборатория описа нова моногенна форма на затлъстяване. Това се дължи на дефицит на гена MRAP2 (меланокортин-2 рецепторен аксесоар протеин 2), за които, за разлика от преди описаните форми, има хипергликемия и хипертония при носители, което предполага, че MRAP2 играе обща биологична роля в метаболитните тъкани в допълнение към ролята си в хипоталамуса.

Затлъстяването е сложно, многофакторно разстройство. Около 5% от пациентите със затлъстяване всъщност се представят с моногенна форма на затлъстяване, където само една мутация е достатъчна, за да причини заболяването. Досега гените, за които е установено, че са мутирали в тези моногенни форми, играят ключова роля в пътя на лептина/меланокортина, който е активен предимно в хипоталамуса и който регулира приема на храна и енергийните разходи. Нашата лаборатория наскоро съобщи за нова моногенна форма на затлъстяване поради MRAP2 дефицит, при който, за разлика от описаните по-рано моногенни форми на затлъстяване, носителите се представят с хипергликемия и хипертония в допълнение към затлъстяването, което предполага, че MRAP2 може да играе плейотропна роля в метаболитните тъкани, в допълнение към ролята си в мозъчния контрол на приема на храна и разхода на енергия.

Статия, публикувана при условията, определени от Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), която разрешава без ограничение използването, разпространението и възпроизвеждането на всеки носител, който или подлежи на правилно цитиране от оригиналната публикация.

Затлъстяването и неговият генетичен компонент

Наред с често срещаните форми има по-редки форми на затлъстяване, наречени моногенни или монофакторни. При тези форми, които засягат около 5% от затлъстелите субекти в западните страни (много повече при кръвни популации), една рядка мутация или едно генетично събитие (например хромозомна аномалия) е достатъчна, за да причини болестта, често в ранна възраст. Обикновено се свързва с преяждане (пресилен глад). Тези редки форми понякога се срещат при синдроми, при които затлъстяването е свързано с интелектуални затруднения (синдром на Прадер-Вили, синдром на Барде-Бидл). Съществуват и изолирани моногенни затлъстявания, без други свързани признаци, въпреки че понякога това разграничение може да бъде добре. Мутации, засягащи десет гена (П, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, BDNF, NTKR2, SIM1, SH2B1, MRAP2) (Таблица I) са идентифицирани или силно заподозрени, че са отговорни за тези изолирани моногенни затлъстявания. Всички тези гени кодират протеини, участващи в пътя на лептина/меланокортина, който е активен предимно в хипоталамуса и който регулира апетита.

Влиянието на моногенните гени за затлъстяване върху апетитните механизми

Лептин и неговият рецептор

Лептин (кодиран от ген П) е аноректичен хормон, описан за първи път през 1994 г. [7]. Секретира се от адипоцитите, концентрацията му в кръвта е свързана с количеството бяла мастна тъкан (Фигура 1) [8]. Основната му роля е да регулира апетита, по-специално да предпазва тялото от глад, като сигнализира в мозъка количеството бяла мастна тъкан в тялото, което отразява състоянието на неговите енергийни резерви. Мишките ob/ob, миши модел на вроден дефицит на лептин, показват тежко затлъстяване, свързано с преяждане и намален разход на енергия [7]. От края на 90-те години, хомозиготни мутации, причиняващи загуба на функцията на лептин или намаляване на неговото производство, или промяна в сигнализирането, индуцирано от неговия рецептор, LEPR, (Фигура 1), са идентифицирани при пациенти със силно затлъстяване от роднински семейства [9, 10]. Клиничната картина на тези пациенти с дефицит на гени П или LEPR, е много подобен: свързва преяждането, намален симпатиков нервен тонус, хипогонадизъм, лек хипотиреоидизъм и нарушен имунитет на лимфоцитите (Таблица I).

Преглед на гените, участващи в моногенни форми на затлъстяване. От н.е.: автозомно доминантна (включваща хетерозиготни мутации); AR: автозомно-рецесивен (включващ хомозиготни мутации или съставни хетерозиготни мутации); CNV: копие номер вариант. *Въз основа на базата на HGMD-Pro (База данни за човешка генна мутация).

Гени, участващи в пътя лептин-меланокортин, чиито патогенни мутации водят до моногенни форми на затлъстяване.

POMC и MC4R

Меланокортиновият път е един от ключовите ефекторни механизми на индуцирана от лептин сигнализация в мозъка (Фигура 1) [11]. Хипоталамусът е дългосрочният център за регулиране на енергията на мозъка. Той трайно интегрира информация от централни и периферни източници за хранителния, енергийния и екологичния статус на организма. Дъгообразното ядро, разположено в основата на хипоталамуса, е основното реле за централното действие на лептина [12]. Съдържа, наред с други неща, клетъчните тела на NPY/AgRP невроните (невропептид Y /Протеин, свързан с Агути) и POMC/КАРТА (проопиомеланокортин /кокаин и свързана с амфетамин транскрипция), чиито аксони се проектират към центровете от втори ред, паравентрикуларното ядро (PVN) и страничната хипоталамусна област (LH) [13]. POMC невроните се стимулират от лептин и се инхибират от съседните NPY/AgRP неврони. Пост-транслационните модификации на POMC, който е прохормон, водят до производството на агонисти (α-, β- и g-MSH) на пет меланокортинови рецептора (MC1R-MC5R), което води до различни биологични функции. Сред тях сигнализирането, индуцирано от активиране на MC4R рецептора, играе ключова роля в енергийния баланс (Фигура 1).