Недостиг на тестостерон в напреднала възраст Нормален или патологичен

Клиш, Сабине

Докато производството на хормони при жените завършва сравнително рязко по време на менопаузата, половите хормони при мъжете постепенно намаляват в продължение на много години. Честотата на възрастовия хипогонадизъм се увеличава с придружаващите заболявания.

Оценката на дефицита на тестостерон в напреднала възраст предполага, че освен клиничните симптоми на дефицит на тестостерон има и валидно лабораторно измерване на най-важния андроген. Докато през последните няколко години масовата спектрометрична диагноза все повече се фокусира в проучванията, този метод е твърде скъп и сложен в клиничната рутина. Налични са много добри данни, според които имуноанализите, които се предлагат в търговската мрежа днес, предоставят стойности, които са абсолютно сравними с тези на масспектрометрията (1, 2).

Поне толкова важен е въпросът как се определя нормалната серумна стойност на тестостерона при мъжете и къде започва границата на дефицита (хипогонадизъм). Международно приетият нормален диапазон за баланса на тестостерона е:

Общ тестостерон (tT):> 12,1 nmol/L
свободен тестостерон (fT): 243 pmol/L (3).

Тези стойности бяха внимателно валидирани при здрави млади мъже като част от проучването на Framingham Heart Study и бяха включени в настоящите насоки (3, 4). Различни проучвания показват, че физиологично нивото на тестостерона намалява от 45-годишна възраст с около 0,4 до 1% годишно и че този процес е значително по-изразен, когато има съпътстващи заболявания (5).

В Европейското проучване за стареене на мъжете (EMAS) е документирано разпространението на лабораторния дефицит на тестостерон при 17% и симптоматичния хипогонадизъм при 2,1% от мъжете на възраст между 50 и 79 години, честотата с възрастта и други рискови фактори (затлъстяване, съпътстващи заболявания) ) се увеличава (6) (Таблица 1). Доказано е също, че в допълнение към ефектите от стареенето на възраст над 50 години, наддаването на тегло се придружава от намаляване на серумните нива на тестостерон, докато загубата на тегло се придружава от повишаване на нивата на тестостерон (7, 8).

Общите серумни стойности на тестостерон (tT) под 8 nmol/L без съмнение трябва да се считат за патологични. Стойности между 8 и 12 nmol/L са в неясно определена сива зона, която се оценява в случай на съществуващи симптоми, като се вземе предвид изчисленото fT. Свободният Т, който не е свързан със глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), обикновено корелира добре с tT. Отправната точка за диагнозата са поне две определяния на нивото на тестостерон в сутрешните часове (поради циркадния ритъм).

При наличие на серумни нива на тестостерон под 8 nmol/L се препоръчва да се разшири ендокринологичната диагноза, за да се идентифицират или изключат други основни заболявания (хипоталамус, хипофиза, тестиси): Ако гонадотропините са намалени едновременно, е необходимо образно изследване, за да се изключат централните маси; с повишени гонадотропини и значително намалени обеми на тестисите (дефиницията на възрастовия хипогонадизъм може да бъде разработена добре в EMAS:

tT под 11 nmol/L и/или
безплатна стойност на Т под 220 pmol/L и
присъствието на сексуални симптоми са характерни (9).

Симптоми въпреки нормалните стойности

Пациентите с нормални стойности на Т и клинични симптоми на хипогонадизъм изискват внимателна диференциална диагноза. Например, повишените серумни нива на SHBG, както се наблюдава при хипертиреоидизъм, могат да доведат до намалени нива на свободен тестостерон при наличие на нормални стойности на tT. Генетичните фактори на чувствителността на андрогенните рецептори (андрогенни рецепторни полиморфизми, CAG повторения) допринасят за тежестта на симптомите, както и за индивидуално различния праг на симптомите, продължителността и степента, както и времето на проява на дефицита на тестостерон (10-12).

Симптоми на хипогонадизъм в напреднала възраст: Хипогонадизмът в напреднала възраст се благоприятства най-вече от метаболитни нарушения, при което увеличаването на висцералните коремни мазнини е особено характерно. Клиничната картина може да се засили от захарен диабет и/или метаболитен синдром. Висцералната мазнина освобождава възпалителни цитокини, които нарушават функцията на клетъчните клетки на Leydig. В същото време, ако има инсулинова резистентност, концентрациите на лептин се повишават. Те се свързват с лептиновите рецептори на клетките на Leydig, като по този начин намаляват LH стимула и по този начин производството на тестосторон. При затлъстяване метаболизмът на ароматазата се увеличава в полза на естрадиола. Това води до допълнителна отрицателна обратна връзка в хипоталамо-хипофизната жлеза. Има дисфункция както в централната част на хипоталамо-хипофизарния контрол, така и в тестисите, което в крайна сметка води до дефицит на тестостерон без компенсаторно увеличение на гонадотропина LH (13).

Симптомите на (възрастовия) хипогонадизъм са променливи и в никакъв случай не винаги са специфични. По-специално сексуалните симптоми са видни и се появяват дори при леко намалени tT и ниски нормални fT серумни нива (9, 11). Ограничението на либидото, намаляването на сутрешната ерекция и нарушението на еректилната функция са най-честите симптоми, които заедно с намалената стойност на тестостерон могат да показват клиничната картина. В допълнение, дългосрочно нелекуваният (възрастов) хипогонадизъм води до симптоми с различна тежест: анемия, остеопороза (с повишен риск от фрактури), увеличаване на висцералните мазнини, диабетогенен метаболизъм, намаляване на мускулната сила, намаляване на обема на тестисите, промени в настроението и намалено познание. Промените в настроението и дори депресията могат да бъдат свързани с възрастов хипогонадизъм (12). Поради тази причина, ако се подозира хипогонадизъм, тези параметри трябва да бъдат изследвани и обективирани.

Индикацията за заместителна терапия с тестостерон (TRT) се прави при наличие на намалени стойности на тестостерон и клинични симптоми и след изключване на противопоказанията. Основните противопоказания, свързани с възрастовия хипогонадизъм, са

Рак на простатата и гърдата,
Полицитемия,
тежка сънна апнея и
тежки симптоми на долните пикочни пътища (LUTS) поради доброкачествен простатен синдром (4).

Целта на TRT е да възстанови физиологичните серумни нива на тестостерон с трансдермални или интрамускулни препарати. Изборът на продукта трябва да бъде направен след подробно информиране на пациента. За да се осигури ефективно заместване на хормоните, поради фармакокинетиката, се препоръчва или дългодействащо депо приложение (интрамускулно на всеки три месеца), или краткодействащи препарати за трансдермална ежедневна употреба (един или два процента гелове или два процента разтвор), в зависимост от първоначалната ситуация и спазването на Пациентите могат да бъдат избрани (14, 4). За ново назначение - особено при по-възрастни пациенти - често се предпочитат трансдермалните препарати с кратко действие (4, 15). Няма обаче ясни предпочитания за вида на началната терапия; няма рандомизирани клинични проучвания за това.

Ефекти и мониторинг

По време на терапията с тестостерон през първата година се препоръчват сплотени (три до шест месеца) и след това годишни прегледи, които трябва да бъдат адаптирани към съответния рисков профил на пациента, за да се провери както ползата, така и ранното откриване на възможните рискове.

Ефекти от терапията могат да се наблюдават след различна продължителност на лечението: Въпреки че подобрението в либидото и качеството на живот настъпва през първите четири до шест седмици, промени в еректилната функция се очакват едва след шест месеца. Метаболитни ефекти и ефекти върху костния метаболизъм могат да се наблюдават най-рано след шест месеца. Времето до постигане на максимален терапевтичен ефект може да бъде от три до пет години (16, 4, 17-19).

Увеличението на еритропоезата е положително и противодейства на често съществуващата лека анемия. В хода на терапията обаче могат да възникнат нежелани полиглобули и да се наложат корекции (намаляване на дозата, пускане на кръв). Стойностите на хематокрита над 50 процента трябва да бъдат оценени критично (20).

Най-голямото притеснение на терапията с тестостерон е за пациента и терапевта на простатата. По време на терапията ще се наблюдава (физиологично) леко повишаване на стойността на PSA и увеличаване на обема на простатата само след три месеца, което ще достигне плато след около дванадесет месеца. Въз основа на настоящите данни няма повишен риск от честота на рак на простатата (21–23).

Не се очакват сърдечно-съдови странични ефекти при терапия с тестостерон. Ако пациентът има някакви предишни заболявания, той трябва да получи допълнителни кардиологични грижи преди и по време на терапията. На този фон на профилите на очаквания ефект препоръките за мониторинг на терапията са формулирани в насоките на Европейската асоциация по урология, които са обобщени в таблицата по-горе (Таблица 2) (4).

Последици от нелекувания хипогонадизъм в напреднала възраст: През последните години нараства осъзнаването, че смъртността на нелекуваните хипогонадни мъже е по-висока от тази на мъжете с евгонадални заболявания (24). Освен това за първи път е показано, че терапията с тестостерон намалява риска от смъртност при хипогонаден диабетик до този при еугонаден диабетик (25). В многобройни проучвания са установени допълнителни положителни метаболитни ефекти (намаляване на теглото, подобряване на инсулиновата резистентност) (19). Освен това, поради повишената честота на остеопения и остеопороза, рискът от спонтанни фрактури се увеличава.

Неотдавнашно австралийско проучване също показва, че както намалените, така и нефизиологично увеличените нива на свободен и общ тестостерон водят до повишена смъртност; най-ниската смъртност е при нормални нива на тестостерон (26). В популацията EMAS смъртните случаи, настъпили по време на проучването, са внимателно анализирани: Според това ниските нива на тестостерон и нарушенията на сексуалната функция са независими параметри за повишен риск от смъртност (27).

Възрастовият хипогонадизъм при мъжете е ендокринно разстройство, което трябва да се приема сериозно с различни, не винаги ясни и в някои случаи сериозни симптоми, които, ако не се лекуват, също ограничават продължителността на живота.
Честотата на възрастовия хипогонадизъм се увеличава с придружаващите заболявания. По-специално затлъстяването, но също и диабетът, увеличават функционалните ограничения на оста хипоталамус-хипофиза-гонада.
Най-честите първоначални симптоми са сексуалната дисфункция.
Диагнозата се основава на клинични симптоми и намалени нива на тестостерон.
Наличните препарати за заместителна терапия с тестостерон дават възможност за ефективно и поносимо лечение с потвърдена индикация и изключване на противопоказанията. Необходим е редовен контрол на различни параметри на безопасност по време на терапията.
Рискът от развитие на рак на простатата не се увеличава от TRT. ▄

Професор доктор. мед. Сабине Клиш

Клинична андрология, Център за репродуктивна медицина и андрология, Център за сътрудничество на СЗО, Университетска болница Мюнстер

Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил консултантски такси от Dr. Kade и Jenapharm, както и такси за лекции от компаниите Dr. Kade, Jenapharm, Lilly, Galenpharma и AMS.