Моногенни форми на затлъстяване лептин и лептинов рецептор; Университетска болница в Улм
Секция по детска ендокринология и диабетология
Моногенни форми на затлъстяване | Лептин и рецептор за лептин
При повечето пациенти насърчаващите затлъстяването условия на живот или полигенетични дефекти (засегнати са множество гени) водят до затлъстяване. Моногенни форми, при които дефекти (мутации) в един ген са причина за затлъстяването много рядко.
Лекарите и учените от нашата работна група съчетават клинични и основни научни изследвания, за да характеризират известни мутации и да идентифицират други все още неизвестни мутации, които водят до генетично обусловено затлъстяване в ранна детска възраст. По-нататъшното развитие на молекулярно-диагностичните процедури е много важно за това. Диагностицирането на генетична причина за затлъстяване помага да се намали тежестта на заболяването за засегнатото семейство. Той също така помага да се разбере рискът от заболяване при други членове на семейството и в редки случаи позволява причинно-следствена терапия или поне оптимизирано лечение.
Мастната тъкан е не само чудесен запас от енергия в тялото ни, но и ендокринен орган, който образува и освобождава хормони (адипокини). The хормон Лептин играе важна роля в регулирането на телесното тегло, като намалява приема на храна и увеличава консумацията на енергия. В допълнение към регулирането на телесното тегло, лептинът има и други функции в развитието на пубертета, репродукцията и имунната система.
Промените в генетичната информация на лептиновия ген (мутации) могат да доведат до липса на образуване на лептин (дефицит на лептин) или до образуване на нарушен хормон (биологично неактивен лептин). При здрави хора увеличаването на мастната тъкан води до повишено образуване и освобождаване на лептин, което води до намален прием на храна и по този начин до загуба на тегло. При хора с генетичен дефект този регулиращ механизъм вече не е налице и резултатът е постоянно наддаване на тегло и дори екстремно затлъстяване.
Някои мутации в лептиновия ген означават, че хормонът не се произвежда и/или не се освобождава. Това се нарича a Недостиг на лептин, хормонът не може да бъде открит в кръвта.
За първи път нашата работна група има пациенти с нас биологично неактивен лептин идентифицирани (публикация NEJM и JCEM). За разлика от липсата на лептин, хормонът се произвежда и може да бъде открит в нормални или повишени концентрации в кръвта. Обаче, произведеният лептин се променя чрез мутация по такъв начин, че вече не може да се свърже с целевото си местоположение, лептиновия рецептор, и да го активира, т.е. той е биологично биоактивен. С новоразработен тест, който открива биологично неактивен лептин, могат да бъдат идентифицирани допълнителни пациенти с тази диагноза. Биоактивността на лептина може да бъде определена в нашата ендокринологична лаборатория.
Пациентите с лептинов дефицит, биологично неактивен лептинов или лептинов рецепторен дефект показват същите симптоми при екстремно затлъстяване дори в ранна детска възраст, придружени от ненаситно чувство на глад (хиперфагия). Бързото наддаване на тегло се случва през първата година от живота, до към 2-ри рожден ден при индекс на телесна маса (ИТМ)> 25 kg/m 2 и при BMI> 30 kg/m 2 до 5-тия рожден ден рожден ден резултати. Освен това засегнатите страдат от нарушения в развитието на пубертета и имунната система.
За пациенти с лептинов дефицит или биологично неактивен лептин има възможност за заместителна терапия с лептин с използване на рекомбинантен аналог на човешки лептин (Метрелептин). Лекарството се прилага подкожно ежедневно и води до нормализиране на чувството на глад и по този начин до бърза загуба на тегло, по-нататък до подобряване на метаболитните промени и до нормалното прогресиране на пубертета. Нашият център за редки ендокринни заболявания е един от малкото специализирани центрове в света, който успешно провежда заместителна терапия с лептин.
Нашата работна група изследва, наред с други неща, биологичните функции на лептина. Например, описаните по-рано мутации в човешкия лептинов ген се характеризират по функционално стандартизиран начин и се изследва влиянието на мутацията върху секрецията или активността на лептина.
Лептинът, произведен и освободен от мастните клетки, достига мозъка чрез кръвния поток, където се свързва специфично с рецепторите за лептин. Чрез свързване и активиране на лептиновия рецептор, лептинът медиира специфичния му ефект в организма. Ако лептиновият рецептор се промени чрез мутации, лептинът вече не може да се свързва и ефектът не настъпва. Симптомите при пациенти с дефектен лептинов рецептор са много сходни с тези при пациенти с лептинов дефицит със съпоставимо тегло в ранна детска възраст и изразена хиперфагия.
Нова терапевтична опция за пациенти с определени мутации на лептинов рецептор, използващи активната съставка Сетмеланотид, агонист на меланокортин-4 рецептор (MC4R) в момента е във фаза III клинично изпитване (вижте началната страница на спонсора на изследването https://www.rhythmtx.com/). Нашият раздел е един от четирите европейски тестови центъра, участващи в клиничното изпитване на Setmelanotide при пациенти с дефект на лептинов рецептор. Резултатите до момента показват, че ежедневното приложение на Setmelanotide води до бързо и силно намаляване на чувството за глад и на телесното тегло.
Допълнителна информация за клиничното проучване със Setmelanotide можете да намерите тук.