Молекулярни и анатомични класификации на рака на дебелото черво, необходими за решението

образователни цели

Познайте новите анатомични и молекулярни класификации
Познайте прогностичното въздействие на тази класификация
Знаете как да използвате класификации за избор на целеви терапии
Коя насочена терапия за кой рак ?

Тествай се

5-те силни страни

Правилната локализация на дебелото черво на CRC представлява 35% от случаите и е свързана с лоша прогноза, независимо дали е метастатично заболяване или не.
Биологичните различия, присъщи на тумора, са такива, че обясняват, поне отчасти, прогностичните вариации в местоположението на тумора.
Последните данни от проучвания фаза III предполагат предсказващ ефект на локализацията на тумора (вдясно срещу ляво) върху ефикасността на биотерапиите antiEGFR (цетуксимаб и панитумумаб) и antiVEGF (бевацизумаб).
Класификацията на CMS отличава 4 молекулни подтипа в 80% от CCRM. Той има прогностична и вероятно отчасти прогнозна стойност за ефикасността на биотерапиите. Той е относително корелиран с лявото или дясното местоположение на тумора на първичния тумор.
Определенията, които трябва да се търсят систематично от началото на лечението за CCRM, са:
- MSI статус (в имунохистохимията) за подбор на пациенти, кандидати за имунотерапия;
- наличието на мутация в онкогена RAS, предсказваща неефективност на antiEGFRs;
- наличието на мутация в BRAF онкогена, която дава на тумора много лоша прогноза и изисква засилване на химиотерапията.

Интересни връзки
Roche, Merck, Bayer, Sanofi, Amgen, Servier, Novartis

Ключови думи: CCR, молекулярна биология, прогноза, прогнозиране

Въведение

Отминаха дните, когато колоректалният карцином (CRC) беше едно цяло. Тогава диагностиката на CRC изисква в най-добрия случай резекция на първичен тумор с адювантна химиотерапия (5FU или folfox) в случай на удължаване на лимфните възли и палиативна химиотерапия в случай на метастатично заболяване (5FU, folfox или folfiri). Видът на химиотерапията се определя само от хистологичната диагноза на аденокарцином на дебелото черво, без влияние нито върху биологията, нито върху топографията на първичния тумор.

Терапевтичният напредък и усъвършенстването на диагностиката, разрешени от молекулярната биология, сега правят терапевтичния избор много по-сложен. Всъщност много биологични прогностични и/или прогнозни фактори за ефикасността (или неефективността) на леченията позволяват терапевтичен избор „а-ла-карт“, като като следствие подобрена преживяемост на пациентите. В допълнение, това "молекулярно ръководство" позволява да се избегне провеждането на скъпи токсични лечения без шанс за ефективност.

Анатомична класификация

Епидемиологичните разлики между дясното и лявото дебело черво

Фигура 1. Еволюция на стандартизирана честота на CRC във Франция при хора - Според Chauvennet M et al.

Развитието на червата

Ембриологията на червата обяснява анатомичните ограничения и потенциалните разлики между дясното дебело черво (средно черво) и лявото дебело черво (задно черво). След 5 седмици на развитие, средното черво взаимодейства с жълтъчната торбичка. Започва на кръстовището на жлъчния канал в дванадесетопръстника и завършва на границата на 2/3 вдясно - 1/3 вляво от напречното дебело черво. Този първичен чревен цикъл се завърта на 270 ° обратно на часовниковата стрелка около горната мезентериална ос, за да образува "дясното дебело черво", доставено от горната мезентериална артерия. Задното (или долното) черво преминава през средното черво до ректума и се захранва от долната мезентериална артерия [2].

Прогностично въздействие на локализацията на тумора

Правилната локализация на дебелото черво на CRC представлява 35% от случаите и е свързана с лоша прогноза, независимо дали е метастатично заболяване или не. Данните от Американския регистър (SEER) наистина са показали за над 90 000 рака на дебелото черво на стадий III (2000-2012) прекомерна смъртност при ракови заболявания на дясното дебело черво в сравнение с лявото дебело черво (HR: 1,35 [1,32 -1,38]). Тенденциите са сходни при 64 000 CRC на етап IV (2000-2012) със значително намалена преживяемост за рак на десния дебел черво (HR: 1,32 [1,30-1,35]) [3].

Резултатите от мета-анализ на 13 рандомизирани проучвания и проспективно проучване потвърждават предсказуемия характер на локализацията на тумора (Таблица I). Сред 6 652 пациенти с метастатичен CRC, лекувани в 1-ва линия, общото оцеляване (OS) и оцеляването без прогресия (PFS) са по-ниски за ракови заболявания на дясното дебело черво (съответно HR: 1,56 [1,43-1, 70] и HR: 1,33 [ 1.2-1.48]) независимо от полученото лечение [4].

Таблица I. Прогностично въздействие на местоположението на тумора (ляво дебело черво срещу дясно дебело черво. Мета-анализ на 13 рандомизирани проучвания и проспективно проучване от първа линия) - Според Holch JW et al.

Биологичните различия, присъщи на тумора, са такива, че обясняват поне отчасти прогностичните вариации в локализацията на тумора [5, 6].

Прогнозно въздействие на локализацията на тумора

Прогностичният ефект на цитотоксичната химиотерапия върху локализацията на тумора никога не е демонстриран. И обратно, скорошни данни от проучвания фаза III предполагат предсказващ ефект на локализацията на тумора (вдясно срещу ляво) върху ефикасността на биотерапиите на antiEGFR (цетуксимаб и панитумумаб) и antiVEGF (бевацизумаб).

Американското изпитание CALGB 80405, което сравнява бифоничен тип фолфокс или фолфири, свързан с цетуксимаб или бевацизумаб, не показва разлика в OS или PFS между тези две комбинации. Анализът на подгрупите разкрива полза при OS и PFS в полза на рамото на цетуксимаб само при ракови заболявания на лявото дебело черво (съответно HRSG: 0.82 [0.69-0.96] и HRSSP: 0.84 [0.72-0.98]) (Таблица II). Обратно, имаше полза (при границата на значимост за ОС, вероятно поради ограничения брой служители) в полза на бевацизумаб за рак на дясното дебело черво (HRSG: 1,26 [0,98-1, 63] и HRSSP: 1,26 [ 1.0-1.62] [7]. Данните за процента на туморен отговор са по-малко ясни за ракови заболявания на дясното дебело черво с тенденция в полза на antiEGFRs.

Таблица II. Влияние на локализацията на тумора върху ефикасността на цетуксимаб и бевацизумаб (PFS и SG) от данни от проучването CALGB 80405

Тези резултати са възпроизведени в германското проучване FIRE-3, което сравнява folfiri в комбинация с цетуксимаб или бевацизумаб [8].

Сборният анализ на изпитванията PRIME (folfox +/– панитумумаб) и CRYSTAL (folfiri +/– цетуксимаб) в първата линия на CCRM RAS WT показа значителна полза от добавянето на antiEGFR, в отговор само на PFS и SG за рак на лявото дебело черво. OS беше подобрена чрез antiEGFR за рак на ляво дебело черво с HR от 0.69 [0.58-0.83]). Обратно, няма разлика в PFS и OS за ракови заболявания на дясното дебело черво [4].