Молекулярна генетика на бъбречна болест
Хилдебранд, Фридхелм; Вебер, Манфред; Брандис, Матиас
Синдром на Алпорт с дифузна лейомиоматоза
В редки случаи синдромът на Alport се появява в комбинация с лейомиоматоза на хранопровода (AS/DL синдром). Наскоро беше демонстрирано, че делеции в 5'-края на гена COL4A5, които се простират в първите екзони на съседния ген COL4A6, могат да бъдат откривани редовно при тези пациенти (1, 58). Предполага се, че мутациите в гена COL4A6, които водят до променен или липсващ протеин a6 (IV) и по този начин до различно съставен извънклетъчен матрикс, могат да изиграят причинно-следствена роля в развитието на лейомиоматоза поради липсата на медиирани от матрицата инхибиторни сигнали за растеж.
Цистинурия
Автозомно-рецесивната цистинурия е едно от първите заболявания, описани от Гарод през 1908 г. като „вродени грешки в метаболизма“. Това се случва веднъж на всеки 2000 раждания в Европа. Дефект в бъбречния транспорт на цистин води до цистинурия и образуването на цистинови камъни, които са отговорни за 6 до 8 процента от всички уринарни конкременти при деца. Наскоро Pras et al. (40) чрез свързващ анализ и Calonge et al. (8) показват чрез демонстриране на специфични мутации, че мутациите в гена на мембранен транспортер за двуосновни аминокиселини (4, 48, 53) са много вероятно отговорни за повечето случаи на цистинурия.
Синдром на Gitelman
Наскоро мутациите в гена за чувствителния към тиазиди NaCl котранспортер могат да бъдат идентифицирани като причина за синдрома на Gitelman, вариант на синдрома на Бартър (46).
Нефрогенен безвкусен диабет
Нефрогенният диабет insipidus (5, 23) се характеризира с неспособността на дисталния нефрон да реагира на аргинин вазопресин. Загубата на бъбречната способност за концентрация води до трудни епизоди с десикоза и хипернатриемия. Децата пациенти страдат от прекомерна полиурия и полидипсия, както и от забавяне на растежа. Локализация на гена за Xchromosomal рецесивен нефрогенен несиперен диабет (NDI) на Xq28 беше постигната чрез анализ на връзката (22). И накрая, чрез откриване на специфични мутации, генът за рецептора на вазопресин тип 2 беше идентифициран като ген за NDI (43, 52). За автозомно-рецесивната форма на безвкусен диабет наскоро може да се търси отговорност за дефекти в канала за транспортиране на вода "Aquaporin 2" на бъбречната събирателна тръба.
Нефролитиаза
Моногенни причини за нефролитиаза са установени при първична хипероксалурия тип 1 (29, 46), дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза (19), което води до образуване на конкременти в урината, съдържащи 2,8-дихидроксиаденин, и при остеопетроза с бъбречна тубулна ацидоза (Маса 1). Локус за Х-свързана нефролитиаза е картографиран на Xp11.22 (44) (Таблица 2).
Поликистозна автозомно-доминантна дегенерация на бъбреците
Възрастната форма на поликистозна бъбречна дегенерация (ADPKD) е едно от най-често срещаните автозомно доминиращи наследствени заболявания. Около 10 до 15 процента от пациентите с бъбречна недостатъчност, изискващи диализа, страдат от ADPKD като основно заболяване. Разпространението през целия живот сред населението е около 1: 1000. Появата на терминална бъбречна недостатъчност има връх между 50 и 60 години. Reeders et al. картографира локус за ADPKD на хромозома 16p13.3 още през 1985 г. (41, 42). Европейски консорциум наскоро успя да клонира кДНК на този ген, който се нарича PBP („поликистозен ген на прекъсване“) (50). Функцията му засега е неясна. Втори локус за ADPKD е картографиран на 4q21 - q23 (21, 39) (Таблица 2).
Синдром на Калман
Х-свързаният наследствен синдром на Калман се характеризира с комбинацията от хипогонадотропен хипогонадизъм и аносмия. Болестта често се свързва с едностранна бъбречна агенезия. Генът се намира на Xp22.3. Hardelin et al. (13) са успели да покажат, чрез откриване на съответни мутации при пациенти със синдром на Калман, че кандидатният ген ADMLX (30) ("подобна на адхезия молекула от Х хромозомата") е генът на заболяването. Предполага се, че молекулярният патомеханизъм е, че дефектът предотвратява ембрионалната миграция на обонятелните нервни клетки и синтезиращите гонадотропин неврони.
Синдром на Лоу
X-свързаният рецесивен наследствен синдром на Lowe (окуло-церебро-бъбречен синдром) се характеризира с вродена катаракта, бъбречна тубулна дисфункция по смисъла на синдрома на Fanconi и развитие на мускулна хипотония и умствена изостаналост. Ген за синдрома на Lowe на Xq24-26 е картографиран чрез откриването на асоцииран цитогенетичен дефект (3). Генът OCRL-1 кодира протеин, чиято последователност е тясно свързана с инозитол полифосфат 5’-фосфатаза.
Синдром на фон Хипел Линдау
При автозомно-доминантния наследствен синдром на фон Хипел-Линдау (VHL) има съдови хамартоми на ретината и мозъка, както и кисти на панкреаса. Бъбрекът също показва кистозни промени. Освен това често се развива хипернефрома (36). Картографирането на болестта в региона 3р25-26 чрез клониране на позиция (16) е последвано от идентифициране на гена за VHL (28). CDNA кодира протеин с нова структура и свойствата на туморен супресорен ген.
Тумор на Вилмс
При идентифициране на туморен ген на Wilms (WT1), определянето на цитогенетично разпознаваеми делеции на 11p13 при пациенти с така наречения WAGR симптомен комплекс ("Wilms тумор/аниридия/забавяне на растежа") беше решаващо (7). WT1 кодира протеин с "цинков пръст", който вероятно играе роля на регулатор на транскрипцията. Туморният ген на Wilms се държи като рецесивен онкоген, тоест според хипотезата на Knudson и двете копия на гена трябва да бъдат засегнати от дефект по смисъла на "второ попадение", преди клетъчният клон да стане злокачествен по смисъла на тумор на Wilms . Това също означава, че в семейства, в които дефектно копие на гена се унаследява, рискът от развитие на тумор на Wilms се увеличава значително. В такива семейства мултиокуларно растящите тумори на Вилмс се появяват съответно по-често, тъй като рискът за клетките на даден организъм да получат "второ попадение" е значително по-висок, отколкото в организма без предишна мутация. Втори локус за тумор на Wilms (24) е описан на 11p15.5 и са налични доказателства за съществуването на трети (45).
Тумор на Wilms със синдром на Denys-Drash
Един симптомокомплекс, към който принадлежи тумор на Wilms, е синдромът на Денис-Драш. Съществува връзка между тумора на Wilms, дифузната мезангиална склероза и мъжкия хермафродитизъм. Мутациите в WT1 са обвинени за синдрома на Денис-Драш (37). Фактът, че WT1 се експресира в развиващите се полови жлези може да обясни констатацията, че пикочно-половите малформации са по-чести при пациенти с двустранен тумор на Wilms или синдром на Denys-Drash (38).
При болестите, обсъдени по-долу и изброени в таблица 2, отговорният ген все още не е идентифициран. Генетичното картографиране върху човешка хромозома обаче беше успешно. В някои случаи на тези заболявания, ако вече има болни индивиди в големи семейства, може да се извърши непряка диагностика на генотипа.
Фамилна младежка нефронофтиза
Семейната младежка нефронофтиза (НПХ) е автозомно-рецесивно наследствено кистозно бъбречно заболяване. Около четири до шест години се развиват полиурия и полидипсия, последвани от нарастваща анемия и забавяне на растежа. С образуването на тубуло-интерстициални инфилтрации и кисти на кортикално-медуларната граница на бъбреците, терминална бъбречна недостатъчност настъпва около 14-годишна възраст. NPH е най-честата генетична причина за хронична бъбречна недостатъчност при деца. Наскоро локус за NPH ("NPH1") беше картографиран на 2q13 (2, 14, 15, 31). Вероятно е втори локус за NPH (31). Също така беше възможно да се покаже, че старшият синдром Lшken, асоциация на NPH с пигментозен ретинит, не се намира в региона NPH1.
Автозомно-рецесивна поликистозна дегенерация на бъбреците
Автозомно-рецесивната поликистозна бъбречна дегенерация (ARPKD) обикновено води до хронична бъбречна недостатъчност в ранна детска възраст, въпреки че възрастта на появата може да се припокрива с ADPKD (55). Обикновено заболяването протича в комбинация с чернодробна фиброза. Zerres et al. чрез анализ на връзката беше възможно да се картографира местоположението на гена за ARPKD върху човешка хромозома в областта 6p21-цен (56) без никакви доказателства за хетерогенност на генетичния локус.
Нефротичен синдром
Вроден нефротичен синдром от финландски тип е автозомно-рецесивно наследствено заболяване, при което масивна протеинурия възниква вътрематочно. Смъртта на пациента обикновено може да бъде предотвратена само чрез бъбречна трансплантация през първата година от живота. Генетичното местоположение на това заболяване наскоро може да бъде картографирано на 19q12 - q13.1 (20).
Синдром на Барде-Бидъл
Автозомно-рецесивният наследствен Лорънс - Луна - Бидл - Барде синдром се проявява със затлъстяване,
Хипогенитализъм, полидактилия, умствена изостаналост и може да бъде свързан с кистозна дисплазия на бъбреците (11). И при това заболяване изглежда има хетерогенност на генния локус. За така нареченото заболяване тип 2, местоположението на гена може да бъде разположено на 16q21 или 16q13 (26). Наскоро беше описан друг локус за 3q (27).
Бранхио-ото-бъбречен синдром
Бранхио-ото-бъбречният синдром (синдром на Melnick-Fraser) се състои от фистули или кисти на гърлото, праурикуларни ями, глухота и бъбречни промени в смисъла на бъбречна дисплазия или хипоплазия с бъбречна недостатъчност. Наскоро е известно местоположение на ген на 8q за това автозомно доминиращо заболяване (25).
Синдром на ноктите-патела
При синдром на автозомно доминиращ нокът-патела (онихо-остеодисплазия) има дисплазии на ноктите и пателата. Бъбречното засягане се среща в 30 до 55 процента от случаите, с протеинурия, хематурия и развитие на хронична бъбречна недостатъчност в зряла възраст в 5 до 8 процента от случаите (54). Генът е картографиран върху хромозома 9 в регион, в който се намира и веригата a1 (V) от тип V колаген (12). Следователно COL5A1 е обещаващ кандидат ген.
Синдром на Рубинщайн-Тайби
Синдромът на Рубинщайн-Тайби се характеризира с широки палци, изпъкнал нос, нисък ръст и леко умствено изоставане. Описани са спорадични и автозомно доминиращи форми. Може да възникне агенеза или двойни бъбреци. С доказателства за транслокация, местоположението на гена за това заболяване е картографирано на 16p13 (51).
Как се цитира тази статия:
Dt Дrztebl 1996; 93: A-385-390
[Брой 7]
Цифрите в скоби се отнасят до библиографията в специалния печат, която се иска от автора.
Адрес за авторите:
PD Dr. мед. Фридхелм Хилдебранд
Клиника на Университета Алберт Лудвиг - Детска клиника
Mathildenstrasse 1
79106 Фрайбург