Мястото на агонистите на LHRH при лечението на миома на матката и ендометриоза
Московски държавен медицински и дентален университет
Катедра по акушерство и гинекология, Факултет по обща медицина
Лектор: кандидат на медицинските науки, доц. Висоцки М.М.
Ръководител на катедрата: доктор на медицинските науки, проф. Манухин И.Б.
Резюме по темата:
„Мястото на LHRH агонистите при лечението на миома на матката и ендометриоза“
Патогенетично обоснована концепция за лечение на тези заболявания е комбинираният ефект - хирургичен и медикаментозен. В литературата въпросът за последователността на тези методи, необходимостта от премахване на малки (до 3 см) миоматозенвъзли, продължителност на хормоналната терапия и избор на лекарство.
Медикаментозната терапия може да се използва като независим метод, както и в пред- и следоперативния период. Основната му цел е да намали тежестта на клиничните симптоми, а в някои случаи - да възстанови плодовитостта. Включва използването на лекарства, които по един или друг начин потискат производството на естрогени: прогестагени, производни на етистерола и агонисти, освобождаващи лутеинизиращ хормон (LHRH). Дългосрочната употреба на прогестагени (медроксипрогестерон ацетат, неместран) води до образуването на хипоестрогенизъм, което от своя страна причинява атрофия на ендометриума. Механизмът на действие на даназол е много сложен и включва инхибиране на стероидогенезата в яйчниците и надбъбречните жлези, взаимодействие с андрогенни рецептори, прогестерон и глюкокортикоиди, както и с глобулин, свързващ кортикостероиди [3,4]. Всички тези ефекти предизвикват хипоестрогенно и хиперандрогенно състояние, което влошава условията за растеж на ендометриоидни импланти и миоматозни възли. Терапията с даназол обаче е придружена от множество системни и метаболитни нарушения, както и странични ефекти на хипоестрогенизма и хиперандрогенизма. Това стимулира търсенето на нови алтернативни методи на хормонална терапия. ендометриоза. От 80-те години на миналия век започна употребата на аналози на LHRH (Zoladex и други). Ефектът им върху хипофизната жлеза води до хипогонадотропизъм в комбинация със значително потискане на производството на естроген и прогестерон в яйчниците, съответстващо на състоянието на фармакологичната менопауза.
През 1960 г. McCann et al. разкрива синтеза на лутеинизиращо освобождаващ хормон в хипоталамуса на плъхове. Гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH) се синтезира в предния медиобазален хипоталамус и се освобождава в импулсен режим.
Блестящата работа на Knobil показа, че GnRH се пуска на всеки 90 минути. В случай на увреждане на хипоталамуса, импулсното приложение на GnRH помага за възстановяване на импулсното освобождаване на гонадотропни хормони (FSH, LH) от хипофизната жлеза. При непрекъснато приложение на GnRH първо се наблюдава стимулация, след това продължителна блокада на секрецията и освобождаване на гонадотропни хормони.
GnRH е декапептид, състоящ се от 10 аминокиселини. През 1971 г. групата на А. Шели изолира GnRH и го синтезира.
Високата скорост на разрушаване на GnRH (2-8 минути) не позволява използването му в клиничната практика за продължителна употреба.
Установено е, че аминокиселините в позиции 2 и 3 са отговорни за биологичната активност на GnRH. Аминокиселините в позиции 1, 6, 10 имат структурна конфигурация, необходима за свързване с хипофизните рецептори.
Промяната на молекулата GnRH направи възможно създаването на аналози (агонисти и антагонисти) на лулиберини. Заместването на молекулата GnRH в позиции 6 и 10 позволява създаването на агонисти на лутеинизиращ освобождаващ хормон. Заместването на молекулата GnRH в позиция 6 я предпазва от ензимно разграждане и придава агонистични свойства. Заместването на молекула GnRH в позиция 10 увеличава активността на аналозите на GnRH и също така намалява протеолизата. Заместването на молекулите в позиции 6 и 10 насърчава синергичното действие.
В момента са синтезирани над 2000 агонисти на GnRH и са налични над 12 търговски лекарства. GnRH агонистите са 18-200 пъти по-активни от естествените GnRH вещества.
Механизъм на действие на GnRH агонисти.
Свързването на GnRH агонисти с хипофизните рецептори е специфично и обратимо. Афинитетът на агонистите към техните рецептори е много по-голям от този на естествения GnRH. Както беше посочено по-рано, с пулсиращ ритъм на секреция на GnRH, не всички гонадотропни рецептори на аденохипофизата се свързват с един импулс на GnRH, поради което настъпва постоянен ресинтез на рецепторите. Следователно, клетките на аденохипофизата са способни да реагират на последващия стимул от GnRH. Дългосрочното приложение на GnRH агонисти първо води до свързването на значителна част от GnRH рецепторите в хипофизната жлеза. Това се проявява в преходно повишаване на съдържанието на LH, FSH и естрадиол в кръвния серум, достигащо максимум 4 часа след приложението на аналози. До 7-17 дни след прилагане на аналози нивата на гонадотропини и естрадиол се намаляват.
Впоследствие, тъй като аналозите се прилагат непрекъснато, рецепторите изчезват от повърхността на хипофизните клетки. Този процес на значително намаляване на броя на рецепторите се нарича намаляване на регулацията, което се характеризира с блокада и ниска секреция на LH. Следователно, при непрекъснато приложение на GnRH агонисти, хипофизната реакция е двуфазна: 1-ва фаза - кратка стимулация; 2-ра фаза - десенсибилизация и дългосрочна блокада на секрецията на гонадотропин, тъй като непрекъснатото приложение на GnRH агонист предотвратява появата на нови рецептори в количество, достатъчно за синтеза и секрецията на LH.